李萧雨,杨星,王振,李素领

    1.河南中医药大学,河南 郑州 450046; 2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000

    原发性肝癌在我国常见恶性肿瘤中位列第4。在原发性肝癌的3种类型中,肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)以75%～85%占比位居高位,严重威胁人们的生命和健康[1]。随着研究深入,更深刻复杂的自噬与HCC关联机制逐渐显露。自噬即“自我吞噬”,自噬现象仅存在于真核细胞,目的是通过吞噬细胞自身“有害物质”达到维持机体内环境稳定和物质循环利用。研究证实,对肿瘤的有效干预可通过促进或抑制自噬来实现[2-3]。自噬在HCC早期进程中起到抑制作用;而后期则呈现一定程度正向作用[4-5]。正邪理论源自《黄帝内经》,通过宏观角度把握疾病发生发展,判断疾病预后,是中医学重要宏观思维之一[6]。将宏观正邪理论与微观自噬联系发现,自噬对HCC的双向调节与中医正邪交争有异曲同工之妙。基于此,本文立足于正邪理论,讨论自噬在HCC进展中的作用,以期为HCC发病机制提供中医理论,为诊疗HCC提供新理念。

    1 自噬的概念及功能

    自噬是指在自噬相关基因介导下,利用溶酶体降解自身受损细胞器以及某些大分子物质的过程,在维持细胞内环境稳态方面有着独特作用,属于程序性细胞死亡,其医学概念诞生于20世纪50年代[7]。根据自噬发生方式的不同,自噬分为分子伴侣介导自噬、巨自噬和微自噬[8]。巨自噬是目前研究较为深入的自噬。自噬作为持续性研究热点,有研究发现,其与众多疾病,如代谢相关性肝病、肝纤维化、肝癌等存在相关性[9-13]。自噬进程一般分为自噬激活、自噬小体生成、自噬-溶酶体融合、内容物裂解释放4个阶段[14-16]。

    1.1 自噬激活一般情况下,机体自噬维持在较低水平,特定应激条件下自噬被激活,自噬水平升高。能量缺乏、蛋白过度聚集、缺氧条件、某些凋亡信号产生、病原体的感染等均是自噬水平升高的诱因。其中,UNC-51样激酶(ULK1)与Ⅲ型磷脂酰肌醇 3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases,PI3K)复合物是自噬激活的两个核心位点。ULK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,其与Atg13、FIP200、Atg101组成ULK1自噬调节复合物,该自噬调节复合物的激活是自噬发生的主要上游因素[17]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)作为ULK1复合物上游调控因子,是PI3K激酶家族成员,在自噬调节中有重要作用,mTOR与不同蛋白亚基结合形成mTORC1与mTORC2两种复合物 ......