陈影,刘玲玉,刘浩飞,冯睿,苗少博,马继伟,

    1.河南中医药大学第一临床医学院,河南 郑州 450000; 2.河南中医药大学第一附属医院肾病科二病区,河南 郑州 450000

    糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是以持续性蛋白尿为主要特征的一组临床综合征[1],是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常见的微血管并发症,其早期病理特征表现为肾小球基底膜增厚,系膜的扩张、肾小管细胞和足细胞受损;晚期形成弥漫性/结节性的肾小球硬化以及肾间质的纤维化[2-3]。流行病学调查研究显示,DN的发病率迅速上升,约30%～40%的糖尿病患者会发生DN[4],已经成为终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD)的主要病因[5-7]。通常认为DN是多种基因相互作用,病因复杂,其发挥作用的分子机制尚未明确[8]。目前治疗DN的药物主要有免疫抑制剂、单抗类靶向药RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂等,但只能适当改善水肿、乏力、泡沫尿和蛋白尿等临床症状,尚不能阻止疾病进展,且药物具有较大毒副作用及不良反应,加之患者个体差异,尚不能满足临床需求[9]。研究发现,中药及中药复方具有多途径、多靶点、作用温和、毒副作用小的特点,在防治DN中疗效突出[10]。从信号通路探究药物对DN的调控机制及作用靶点已成为当今研究热点,DN的发病与多条信号通路的异常传导息息相关,而RhoA信号通路作为细胞内关键的信号转导通路之一,能够抗氧化应激、抗炎、抑制肾脏纤维化、维持内皮细胞功能和保护足细胞等,在DN的发生发展中具有重要作用[11]。基于此,本文通过梳理RhoA信号通路在DN中的作用机制,首次综述中药、中药活性成分及中药复方的干预作用,以期为DN的中医药治疗和新药研发提供理论依据。

    1 RhoA信号通路

    RhoA信号通路是一种调控细胞生长、凋亡、增殖及血小板聚集、细胞黏附、接触抑制的信号轴,在多种生物活动中发挥重要作用[12]。RhoA是小的GTP结合蛋白,在细胞活动中发挥作用,参与维持细胞形态、调节细胞骨架、细胞迁移、平滑肌细胞收缩等。RhoA GTP酶和下游的Rho激酶(Rho-associated coiled-coil-forming kinases,ROCK)激活,诱导肌球蛋白轻链(myosin light chain,MLC)磷酸化,从而维持内皮细胞屏障的完整性[13]。MLC的磷酸化又进一步有助于F-肌动蛋白细胞骨架的收缩和内皮细胞之间的细胞间隙,从而增加肾小球滤过屏障(glomerular filtration barrier,GFB)的通透性,RhoA/ROCK的激活参与了肾小球白蛋白的高滤过和高血糖引起的微血管/视网膜并发症 ......