李析濛,唐月,王涛,关徐涛,李松伟,3

    1.河南中医药大学,河南 郑州 450046; 2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000;3.河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院,河南 郑州 450002

    食管癌是临床常见的消化系统肿瘤,据统计,其在全球的发病率和死亡率分别位于各种恶性肿瘤的第8位和第6位,且我国中北部是食管癌的高发地区,发病数约占全世界的50%[1]。食管癌主要包括食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)和食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)两个亚型,其中ESCC是最常见的组织亚型[2]。食管癌临床常见的治疗方式包括单纯手术治疗和新辅助化学治疗,但手术治疗容易伴发食道梗阻和狭窄等并发症,新辅助化学治疗容易出现肿瘤细胞的化疗耐药,治疗效果并不理想[3]。因此,积极寻求治疗食管癌的新的有效途径显得尤为必要。近年来,随着科学研究的深入,铁死亡(ferroptosis)作为一种新型的对铁离子依赖的细胞程序性死亡方式,越来越受到关注[4]。研究发现,铁死亡与癌症的发生、发展及病情转归关系密切[5]。铁死亡的激活可以对肿瘤细胞的增殖产生抑制,可能为肿瘤防治提供新的方向。本文对铁死亡的发生机制及其与食管癌疾病进展的关系进行综述。

    1 铁死亡概述

    2003年,Dolma等[6]发现一种名为Erastin的小分子化合物,能够以一种非凋亡的模式选择性杀死大鼠肉瘤病毒(rat sarcoma virus,RAS)基因突变的肿瘤细胞,而且此种死亡模式没有出现细胞核的形态改变、DNA的断裂以及半胱天冬酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)激活,caspase抑制剂对Erastin诱导的细胞死亡亦无显著抑制作用,而脂质过氧化物抑制剂和铁螯合剂的使用却能发挥明显的抑制作用。这一研究结果表明,在经典细胞凋亡模式外还存在一种全新的细胞死亡形式。2012年,Dixon等[4]首次将这种由Erastin所介导的新型调节性细胞死亡方式命名为铁死亡。铁死亡的主要特点为铁依赖的高活性氧(reactive oxygen species,ROS)积累和脂质过氧化物(lipid peroxide,LPO)堆积,这使细胞原有的氧化还原平衡遭到破坏,最终导致细胞死亡。铁死亡在细胞学上表现为细胞膜丧失完整性,线粒体变小甚至消失,以及其外膜的破裂。

    2 铁死亡的调控机制 ......