盐酸平阳霉素软膏的制备工艺考察
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【摘要】目的：通过盐酸平阳霉素软膏的处方、制备工艺、质量控制方法的研究。为临床提供治疗银屑病的新外用制剂。方法：通过动物实验确定处方和制备工艺；采用紫外分光光度法测定盐酸平阳霉素软膏剂的含量。进行耐热耐寒试验、加速试验等方法考察盐酸平阳霉素软膏剂的稳定性。结果：软膏剂的含量测定、物理性状、稳定性考察、刺激性实验均符合要求。
【关键词】盐酸平阳霉素软膏；处方；稳定性
盐酸平阳霉素能抑制表皮细胞DNA的合成，抑制胸腺嘧啶核苷参入DNA与DNA合成，也能使DNA单链断裂,并释出部分游离核碱,进而破坏DNA模板,阻止DNA复制。该药注入人体内主要分布于皮肤及肺部,且皮肤及鳞状上皮细胞中酰胺酶活力很低,不易水解, 近年来临床上用于治疗各种皮肤病变,效果较好，已被广泛应用于非癌性病变的治疗[1]。平阳霉素作为老药新用, 越来越多的被用于治疗银屑病等皮肤病。是目前治疗银屑病值得推荐的适用药物[2、3]。
银屑病是一种至今病因和发病机制仍未完全清楚的、慢性炎性皮肤病，角质形成细胞的异常增殖、异常分化及局部炎症是本病的三个主要病理环节，理想的对因治疗目前尚难以实现，合理的、可行的治疗原则应是抗炎、抗增殖和调节分化。盐酸平阳霉素的作用机理主要是影响增生表皮细胞的代谢功能，抑制银屑病患者表皮细胞的异常增生，使之恢复正常，从而起到治疗银屑病的作用[4]。
目前国内研究报道的平阳霉素外用制剂，均为自制制剂，处方不同，成分复杂。未见通过动物实验研究，筛选不同种类软膏基质制备软膏剂以及进行稳定性研究的报道。为此，我们进行了盐酸平阳霉素软膏剂的制备和稳定性研究。
1实验条件
1.1仪器与设备GZX-9246MBE电热恒温鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)；GI6-2 恒温培养箱(美国SHEL LAB仪器设备公司)；岛津UV-1700紫外-可见分光光度计；SiGam 1-15K高速冷冻离心机；Sartorius arium 611VF超纯水处理器；Sartorius CP-224S万分之一电光天平。
1.2实验药物及试剂：盐酸平阳霉素标准品(纯度大于99.6%，中国医学科学院皮肤病研究所，批号：990501)；注射用盐酸平阳霉素(哈尔滨博莱制药有限公司,批号：20100201)；十二烷基硫酸钠(天津市化学试剂三厂，批号：20070311)；羊毛脂(上海华亭羊毛脂厂，批号：070224)；白凡士林(商丘市光源消毒产品有限公司，批号：070302)；十八醇(上海化学试剂采购供应站经销，批号：20070413)；PEG4000(天津天泰精细化学品有限公司进口分装，批号：20070523)；PEG400(天津天泰精细化学品有限公司进口分装，批号：20070116)；液状石蜡(河南省华龙药业有限公司，批号：20070223)；羟苯乙脂(天津市大茂化学试剂厂，20070618)；乙腈、甲醇：色谱纯(天津科密欧)。
2 实验方法和结果
2.1选用不同基质制备软膏剂
2.1.1油脂性基质
处方：盐酸平阳霉素1.0g；羊毛脂10g；凡士林适量；纯化水适量；共制100g。
制备：盐酸平阳霉素加纯化水溶解后，加适量熔化的羊毛脂研匀，再分次加入剩余熔化的凡士林基质研匀，使成100g，即得。
2.1.2乳剂基质
处方：盐酸平阳霉素1.0g；十六醇(或十八醇)7.65g；白凡士林15.0g；液状石蜡6.0g；十二烷基硫酸钠1.0g；甘油5ml；羟苯乙酯0.lg；纯化水加至100g。
制备：取十六醇、白凡士林、液体石蜡加热熔化，保持温度80℃左右，另取盐酸平阳霉素、十二烷基硫酸钠、甘油 、羟苯乙酯溶于水中，保持同样温度，缓缓加入油相中，不断搅拌至冷凝，即得。
2.1.3 水溶性基质
处方：盐酸平阳霉素1.0g；PEG400040g；PEG40060g；共制100g。
制备：称取两种成分，混合后，在水浴上加热至65℃，搅拌均匀至冷凝，加入盐酸平阳霉素研匀，即得。
2.2采用家兔局部给药后测定血药浓度的方法筛选盐酸平阳霉素软膏剂的基质种类：家兔局部给药后测定血药浓度结果：以凡士林为基质的软膏剂吸收时间最长，2h时血药浓度值最高；以聚乙二醇为基质的软膏剂，涂擦后有不舒适感，涂展性不如乳剂基质；以十二烷基硫酸钠为基质的乳剂基质，血药浓度低，虽然峰时出现较早为1h，但峰值仅为0.47μg/ml，吸收时间仅为3h。银屑病主要病变在局部，药物在局部存留时间长有利于延长药物的局部治疗作用；血药浓度低，说明盐酸平阳霉素吸收量小，使用后可以避免吸收后产生毒副作用。因此我们选定以十二烷基硫酸钠为基质的O/W型乳剂基质为首选基质，进行后续实验。并对其进行物理外观、刺激性、稳定性、含量测定等方面的质量检查，考察其质量的优劣。
2.3软膏剂的质量考察
2.3.1确定含量测定方法：采用紫外分光光度法测定盐酸平阳霉素软膏剂的含量。测定出样品的含量样品1、2、3吸光度(A)都为0.693，测定结果(%)都为0.503.
2.3.2 物理性状：外观检查：盐酸平阳霉素乳膏为白色、细腻、粘稠度适宜的软膏剂。将少量盐酸平阳霉素乳膏和基质涂于载玻片上，覆一盖玻片，置显微镜下检查，显示：软膏和基质的物理外观色泽均匀一致，质地细腻，无粗糙感，无污物。
酸碱度：取盐酸平阳霉素乳膏5g加纯化水25ml搅拌5min，静置分取水层，所得溶液用pH计测定，酸碱度为pH5.8。
黏度和稠度检测：为评定涂展性或物理稳定性的一个参考指标，软膏剂属非牛顿流体，除黏度外，常需测定塑变值、塑性黏度、触变指数等流变性指标，这些因素总和称为稠度，可用插入度计测定其稠度。方法：在25℃温度下，将插度计中重150g的金属锥尖放在样品的凝固表面上，使锥体在5s内自由垂直落入样品中，结果：盐酸平阳霉素乳膏插入度为265。外用涂布试用也显示乳膏在皮肤或黏膜上不融化，但能软化；黏稠度适宜、涂擦后感觉舒适。
2.3.3稳定性考察：耐热耐寒试验：取乳膏剂6份，放入55℃恒温烘箱6h，放入-15℃冰箱24h后，进行检查，结果：无酸败、异臭、变色、失水、霉败、无油水分离、质地变粗现象。
加速试验：取乳膏剂6批，进行温度加速试验，将盐酸平阳霉素软膏成品置于恒温箱(30℃±2℃；RH 60%±5%)贮存3个月。1、2、3月末取样检查稠度、酸碱度、性状、均匀性。结果均无明显变化。含量结果见表1：
表1盐酸平阳霉素乳膏的稳定性试验
以上各项均符合质量要求，说明软膏剂稳定性好。
2.3.4.刺激性实验：涂擦盐酸平阳霉素软膏与基质后，对家兔皮肤观察72h，家兔皮肤无红肿或产生斑疹、水疱等现象，说明二者对皮肤均无任何刺激性，适合外用。
3 结论
以上各项均符合质量要求，筛选出的软膏剂外观洁白、细腻均匀、易于涂展，刺激性小，南阳市科技攻关计划项目质量稳定。
4 讨论 ......
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