曹亚琨 李辉华 审 校

    南昌大学第一附属医院神经内科，江西 南昌 330006

    球细胞脑白质营养不良(globoid cell leukodystrophy，GLD)首先由丹麦儿科医师Krabbe于1916年正式提出，又称克拉伯病或半乳糖酰基鞘氨醇脂沉积症。本病因溶酶体中半乳糖脑苷脂酶(galactocerebrosidase，GALC)的不足或活性降低造成脑苷脂类代谢障碍，导致神经鞘氨醇半乳糖苷蓄积，从而引起髓鞘形成不良，属于十分罕见的常染色体隐性遗传疾病，发病率仅为1/100000～200000[1]。然而一旦有人罹患此病，可迅速致残及死亡，给患者及家属带来巨大痛苦。

    1 发病机制

    “拿到”致病基因是认识疾病的第一步。1993年，GALC基因首次被克隆出来。同年，Oehlmann等将突变基因定位于14q24.3-32.1。Wing等[2]研究发现突变型GALC活性极低，仅为正常的1.6%。GALC绝对或相对缺乏导致神经鞘氨醇半乳糖苷在脑组织蓄积而致病。神经鞘氨醇半乳糖苷是一种毒性很强的化合物，其作用机制至今尚未完全清楚，可能与多种因素有关。相关研究已证明它能够促进磷脂酶A2激活(激活的磷脂酶A2参与了脑缺血后神经细胞内钙超载及脑损伤的整个病理过程)，并下调AMPK活性(AMPK活性下降可能是引起GLD炎症反应及星形胶质细胞增生的一项重要原因)。另外，2009年，Adam等[3-5]发表不同观点，认为神经鞘氨醇半乳糖苷可能是通过在膜微区聚集并破坏脂筏结构损伤脑细胞。近期，White等[6]进一步证实细胞脂筏结构介导的内吞作用障碍参与了疾病的发生。逐渐地，人们又发现GLD并非一个单独的疾病，而是一组有着多种临床表现并具有不同病理生理过程的疾病群。那么如何运用相关理论去解释它呢？随着研究深入，学者们提出如下观点，他们认为GALC其实为杂合子基因，它本身存在着多种形式的变异。至今，已有大约70%的突变基因被确定，其中大多数位于酶的催化结构域之外[2]。2010年，Wing等[2]对3种GALC突变基因(D528N，I234T，L629R)进行检测之后发现，D528N型的GALC前体蛋白(80 KDa)分子量最大且酶的活性高于另2种突变，而L629R型分泌GALC的能力又显著低于D528N、I234。上述研究提示不同等位基因的变异结果存在着差异，证实了人们对GLD遗传异质性的猜测[6]。但是也发现基因型相同的患者却有不全相同的临床表现和病程，具体原因则有待于进一步探讨[7]。

    2 病理 ......