多靶点分子治疗阿尔茨海默病的研究进展(3)

http://www.100md.com 2014年7月15日 刘婧?付小梅?吴建华?黄潇?关志宇

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    参见附件。

     3 具有神经保护、降低肝毒性和ChE抑制活性的多靶点化合物

    他克林是第一个上市的ChE抑制剂，由于其严重的肝毒性而被迫下市。但近些年来，其高的ChE抑制能力和低的分子量结构，使得它广泛的应用在多靶点分子设计中。以他克林为模板引入其他活性的分子，几乎成了设计多靶点分子的“金标准”，但这些分子大多在表现出高的活性的同时面临着同样问题，即保留了他克林的肝毒性，一些研究者则从肝毒性出发，引入其他基团消除这种肝毒性，同时发挥如神经保护等有益于AD治疗的活性。

    Yihua Zhang等[20]将一氧化氮供体同他克林连接起来，设计、合成了一系列新的他克林衍生物20。这些衍生物体外的ChE抑制活性均达到纳摩尔级，此外在动物实验中发现，具有一氧化氮供体的化合物表现出了明显的认知提高，而不含一氧化氮供体的则没有，说明一氧化氮供体在提高大鼠认知中的重要性。除此之外，这些新的他克林一氧化氮供体衍生物明显的表现出了低的肝毒性对比他克林。接下来他们又同样的，将一氧化氮引入到他克林-阿魏酸衍生物上，设计、合成了一系列新的化合物21，这些化合物同样地降低了肝毒性和提升了大鼠认知能力。

    海马长时程增强效应(long-term potentiation，LTP)同记忆和学习有着密切联系，一些含硫基团常常具有具有促进LTP和修复受损的LTP的功能。Yue Wang等[21]将含硫基团同他克林相连接，设计合成一系列硫-他克林衍生物22。这些化合物表现出了个纳摩尔的活性(AChE pIC50=5 ......

    http://www.100md.com/html/paper/2095-0616/2014/14/05-2.htm

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