磷酸肌酸钠药学研究浅析(2)
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物质中结晶水数量不同，形成的化合物也不同，其分子式、分子量上存在差别；熔点、溶解度、晶型等理化性质存在差别；红外光谱，粉末衍射会因为结晶溶剂的数量种类不同而存在差别；长期稳定性也将存在差别；制成口服制剂，可能会由于溶解度、晶型的差别而造成制剂活性成分在体内释放度的不同，进而导致生物利用度有更大差别。因此，结晶水数量不同的化合物，不能作为同一种原料药。
根据结晶的温度，磷酸肌酸二钠盐有两种结晶状态：四水合物和六水合物，前者为粉末状结晶，后者为六角片状结晶。磷酸肌酸二钠盐四水合物的稳定性高于其六水合物，六水合物在常温下非常不稳定[10]，因此在药学研究筛选化合物时即排除了六水合物，所有临床前研究、临床研究项目均采用四水合物进行。目前国内外批准上市的磷酸肌酸均为磷酸肌酸二钠盐四水合物。
2 稳定性及贮藏条件
磷酸肌酸钠因疗效确切，临床应用广泛，药典委员会拟将其增补进2015版药典，但各生产厂家执行的都是产品注册标准，含量测定、贮藏条件等项目的要求良莠不齐，由药典委员会牵头进行了质量标准的统一工作，目前原料和制剂质量标准的起草及复核工作已经完成，正在进行公示。
磷酸肌酸二钠盐遇热不稳定，在整个生产工艺过程中温度的控制均在30℃以下。温度对析晶过程及产率有很大影响，磷酸肌酸钠在40℃时会有分解，析晶温度在30℃以下时，溶媒结晶得到四水合物，温度过低(低于0℃)，会生成六水合物[10]。研究结果表明，磷酸肌酸钠的最佳晶体析出温度为20℃[11]，并根据磷酸肌酸钠对热不稳定的特性，将其制成粉针剂来供临床应用。
目前，各厂家生产的注射用磷酸肌酸钠的贮藏条件差别很大，个别厂家的贮藏条件为室温保存。按照2010版药典规定，考察药物原料及制剂的稳定性[12]，要在(40±2)℃，相对湿度(75±5)%条件下，进行6个月加速试验，未发生降解，才会设定在室温保存，而这与磷酸肌酸钠本身遇热不稳定的物理性质相矛盾。在原料的影响因素试验中，将磷酸肌酸钠在高温、高湿、光照及空气中放置，结果表明其热稳定性差，有引湿性，光照试验10d，降解产物略有增加，说明该产品不适合室温保存 ......
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