江 洪 王小红

    1.杭州市第一人民医院，浙江杭州 310006；2.浙江省肿瘤医院，浙江杭州 310022

    目前肿瘤的常规治疗方法为手术切除、放疗和化疗，尽管取得了一些进展，但诸如肺癌等治疗效果不佳，而且肿瘤复发和转移是困扰临床肿瘤治疗的普遍难题，究其原因，在于现有治疗的目标仍然集中在肿瘤细胞本身，而忽略了其微环境的重要性。肿瘤微环境与肿瘤细胞之间是“土壤与种子”的关系，肿瘤恶变过程，就是肿瘤细胞与其微环境共进化的过程，其结果就是肿瘤细胞实现免疫逃逸，接触肿瘤微环境中的免疫负调控状态，成为肿瘤治疗的新策略。

    髓样抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells， MDSC)诱导的免疫抑制是导致免疫治疗失败的重要原因。近年来研究发现，在荷瘤小鼠或者肿瘤患者的主要免疫器官内存在大量的免疫抑制细胞。这群细胞伴随着肿瘤的生长在肿瘤部位、血液、外周淋巴器官以及骨髓中逐渐聚集。它们主要是处于不同分化阶段的骨髓来源的细胞，如未成熟的巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞以及骨髓前体细胞，它们往往共同表达CD11b和Gr1标志，通过抑制CD4+和CD8+T细胞的功能以及促进肿瘤血管的新生来发挥作用，被称为髓样抑制性细胞或骨髓来源的抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells， MDSC)[1-4]。研究表明MDSC主要通过抑制CD4+、CD8+T细胞的功能和促进肿瘤新血管形成而发挥作用[5-6]。

    诱导MDSC成熟分化有助于肿瘤排斥。目前尝试用来清除MDSC或阻断其功能的方法很多，但效果并不十分理想。其中包括抗体介导的细胞清除、促进MDSC分化成熟和选择性阻断MDSC发挥功能的分子途径等[7-9]。Suzuki等[10]用Gemcitabine选择性减少荷瘤鼠的脾脏MDSC，增强了小鼠的抗肿瘤免疫反应，小鼠肿瘤发生率下降。Kusmartsev等[11]使用ARTA在体内促进荷瘤鼠MDSC分化为成熟的树突状细胞 (DC)、巨噬细胞、粒细胞，增强CD4和CD8介导的抗肿瘤免疫反应，延长肿瘤疫苗作用时间。De Santo等[12]对能影响MDSC精氨酸代谢但毒性较小的Nitro aspirin进行了Ⅰ/Ⅱ期临床实验，显示它具有一定的应用前景。然而，因为这些药物或抑制剂有较大的副作用，限制了其在患者体内的应用。此外，有研究尝试用抗小鼠Gr1单克隆抗体RB6-8c5清除荷瘤小鼠体内的Gr1阳性细胞，也能取得一定抗肿瘤效果。但是这种方法也存在不足，因为除MDSC以外的大量嗜中性粒细胞也表达Gr1 ......