张 凯 付冰冰 孙晓鹏

    佳木斯大学附属第一医院风湿免疫科，黑龙江佳木斯 154000

    尿酸代谢过程涉及多种尿酸转运相关蛋白，包括尿酸分泌相关蛋白和尿酸重吸收相关蛋白。近年来几项全基因组关联研究(GWAS)显示，多种尿酸转运蛋白编码基因的多态性与痛风的发病密切相关，将痛风的病因学研究深入到了遗传学和分子生物学领域。与此同时各种新型促尿酸排泄药物的研究也日渐受到关注，这些新药大多通过抑制尿酸的重吸收来增加尿酸的排泄，却很少有药物作用于尿酸分泌相关蛋白。本研究就各种尿酸分泌相关蛋白作一综述，为痛风的病因和治疗研究提供参考。

    1 三磷酸腺苷结合盒转运蛋白

    三磷酸腺苷结合盒转运蛋白 (ATP binding cassette superfamily G member 2， ABCG2)属于 ATP结合盒转运蛋白超家族，ABCG2最初被认为与耐药有关，并已被证明可运输多种结构和功能多样的底物，如ABCG2可以参与化疗药物的转运，过去被认为参与乳腺癌患者的耐药，所以又称乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein， BCRP)[1]，由位于染色体4q21-q22痛风易感位点(MIM 138900)[2]上的基因编码。免疫定位显示ABCG2肾脏和肠道均有表达，是人体内尿酸排泄的重要分子基础。通过对ABCG2多种基因突变型的研究发现[3]，多种ABCG2错义突变与痛风独立相关，其中最常见的是rs72552713/ Q126X和rs2231142/ Q141K两种突变，rs72552713/ Q126X在日本人群中常见，在白种人和非裔美国人中少见，而rs2231142/ Q141K在日本人、白种人和非裔美国人中均常见。目前为止，在ABCG2基因中发现了45个等位基因突变，这些基因突变具有广泛的种族差异。Toyoda等[2]研究了ABCG2的外显子非同义变异与队列中痛风/高尿酸血症发病风险之间的关系，再次验证了ABCG2外显子发生非同义变异的患者更早出现痛风。Chen等[4]在体外细胞实验中发现可溶性尿酸可以刺激人肠道细胞上调ABCG2的表达。而且高尿酸血症引起的氧化应激破坏蛋白激酶B(Akt)的磷酸化，导致ABCG2表达下调[5] ......