赵明蕊 刘 阳 闫青青 罗明錦 郭亭玉 施秀芳

    1.河南医学高等专科学校药学系，河南 郑州 451191；2.郑州大学药学院，河南 郑州 450000

    氨氯地平(amlodipine)是第三代钙离子通道拮抗剂，化学名为6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2- 氯苯基)-1，4- 二氢-3，5- 吡啶二甲酸甲乙酯，是美国Pfizer 公司于20 世纪80 年代研制上市的药物，商品名为络活喜，临床上主要用于治疗高血压、心绞痛等[1]。与其他钙通道拮抗剂相比，氨氯地平生物利用度高，起效缓慢，且作用持续时间长[2]，是临床上治疗高血压的一线药物，约占15.78%的市场份额。由于溶解度问题，目前市场上的氨氯地平原料药主要以苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等消旋体和手性化合物苯磺酸左旋氨氯地平等形式存在。

    1 左旋氨氯地平的构型确定

    氨氯地平属于二氢吡啶(1，4-Dihydropyridines，1，4-DHPs)化合物，该类化合物最早由德国化学家亚瑟·鲁道夫·韩奇(Arthur Rudolf Hantzsch)在1881 年研发，但直到1975 年，第一个二氢吡啶类药物硝苯地平片(商品名：心痛定)药物才在德国拜耳公司问世，1985 年尼莫地平片(商品名：尼膜同)上市。氨氯地平是在尼莫地平的基础上开发出来的手性药物[2]。由于二氢吡啶环4 位连接了2’-氯苯基，2、3、5、6 位为不同的基团取代，由于氯原子的阻转效应，造成分子的不对称性，4-位碳成为手性中心，可产生一对对映体，即左旋氨氯地平和右旋氨氯地平。见图1。

    图1 氨氯地平分子结构

    1986 年，Arrowsmith 等[3]通过动物实验对手性氨氯地平的钙离子拮抗性能和药物代谢进行了评价，发现左旋氨氯地平比右旋氨氯地平的生物活性高1000 倍。但是其认为活性好的左旋氨氯地平是R 构型，与1989 年辉瑞公司专利EP0331315A2 中氨氯地平叠氮酸辛可尼丁中间体的拆分以及1991 年拜尔公司对手性氨氯地平构型的指认均错误[4]。直到1992 年，拜尔公司的Goldmann 等[5]用(1S)-(-)-樟脑酸对氨氯地平进行了拆分，通过形成的氨氯地平樟脑酸的非对映异构体的单晶结构，最终确认具有较高药理活性的左旋氨氯地平为S-构型 ......