张 立 孙启泉 薛云丽

    山东绿叶制药有限公司，山东烟台 264003

    羟考酮是一种半合成的强阿片类镇痛药，其镇痛特点是起效迅速，无镇痛上限，结构上与可待因相似，但药效学上可与吗啡相当[1]，近年来已成为治疗中重度癌痛、恶性以及非恶性疼痛最常用的阿片类药物之一。但与其他阿片类药物一样，长期服用时患者会出现肠道功能紊乱，最常见的症状就是便秘。患者通过增加液体、膳食纤维及服用泻药难以有效改善便秘症状[2]。一种新策略是阿片类镇痛药和阿片类受体拮抗剂联合用药，而羟考酮纳洛酮缓释片正是在这种策略指引和临床需求下研发出来的。本研究将从羟考酮纳洛酮缓释片治疗中重度疼痛的药效学、药代动力学和临床研究等方面进行综述。

    1 药效学

    羟考酮纳洛酮缓释制剂的特点是制剂中羟考酮生物利用度高，口服后大部分进入体循环，与包括中枢神经系统在内的阿片受体结合，产生镇痛作用。纳洛酮与胃肠道肌间神经丛神经元上的μ 受体亲和力高于羟考酮，可阻止羟考酮与这些受体结合，从而发挥其对胃肠道系统的作用，而且由于口服生物利用度低，几乎只作用于肠壁外周阿片受体，不能通过血脑屏障，因此不会影响羟考酮的中枢介导镇痛疗效(图1)[2]。

    图1 阿片类拮抗剂联合阿片类药物的治疗原则

    2 药代动力学

    口服给药后，羟考酮主要在肝脏代谢转化为去氧考酮[2]。纳洛酮通过肝脏首过葡萄糖醛酸化快速失活，其代谢物纳洛酮-3-葡萄糖醛酸苷被用作药代动力学的替代参数。有学者在健康受试者中研究了羟考酮和纳洛酮联合用药的药代动力学。结果表明口服羟考酮纳洛酮缓释片的药代动力学特性与羟考酮缓释片、纳洛酮缓释片单独给药的特性相似，而且羟考酮和纳洛酮联合用药对二者的生物利用度无显著影响[3] ......