李丽斌 许文集

    福建医科大学附属第二医院消化内科，福建泉州 362000

    胃癌是近年来发病率逐年上升的常见恶性肿瘤之一。国际癌症研究机构2020年最新数据显示，胃癌占总病例的11.7%，占总病死人数的7.7%，发病率和病死率在各种恶性肿瘤中分别居第五位和第四位[1]。目前我国胃癌的主要治疗手段是手术、辅助放化疗、靶向和免疫治疗。但多数晚期胃癌患者已丧失手术机会，预后较差，以化疗为主的治疗方法中位生存期一般不超过1年，而5年生存率在10%以下[2]。治疗失败常见的原因是治疗的耐药性，过去的许多研究致力于通过诱导癌细胞死亡来克服治疗耐药性，然而，由于癌细胞增殖的调控复杂，仍需要研究更多的治疗靶点来提高胃癌患者的治疗效果。

    2012年，科学家将亚铁离子(Fe2+)依赖性脂质过氧化物积累诱导的一种新的调节细胞死亡模式命名为铁死亡[3]。铁死亡的形态学和生化特征不同于其他类型的细胞死亡，在生化特性上，发生铁死亡的细胞表现出氧化还原水平的失衡，细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)显著增加，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)显著降低，因此脂质抗氧化剂可以抑制铁死亡。形态学上，透射电镜可观察到铁死亡的超微形态学特征，包括细胞膜破裂和起泡、线粒体收缩、线粒体嵴减少或缺失、线粒体外膜破裂、染色质不完全凝结，而细胞核未观察到明显变化[4]。越来越多研究发现，铁死亡参与了恶性肿瘤、神经系统疾病、急性肾损伤、缺血/再灌注等多种疾病的发生和发展过程，从而为这些疾病提供了新的治疗靶标。有研究表明，铁死亡诱导剂无论是作为单一疗法还是与其他化疗药物联用，都可以诱导癌细胞死亡，特别是耐药癌细胞[5]。此外，铁死亡可以选择性地靶向侵袭癌症干细胞，有望提高免疫治疗的效果并克服耐药性[6]。因此，诱导铁死亡，尤其是在对有耐药性的晚期患者的治疗中，可能是一种很有前景的抗肿瘤策略。本文综述铁死亡的关键分子机制及胃癌中靶向铁死亡途径的可能性，以期为胃癌的诊断和治疗提供新的策略。

    1 铁死亡概述

    铁死亡是指在Fe2+存在下，ROS对脂膜上的多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)进行氧化，产生过氧化脂质，使膜破裂而引起细胞死亡的过程。

    2 铁死亡的调控机制

    铁死亡是由铁催化导致的过氧化反应，即催化多不饱和脂肪酸的磷脂(phospholipids of Polyunsaturated fatty acid ......