肖 颖 王健松▲ 袁 晓 林顺权 叶心睿

    1.广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，广东广州 510515；2.广州牌牌生物科技有限公司，广东广州 510530；3.广州白云山明兴制药有限公司，广东广州 510250

    富马酸替诺福韦二吡呋酯为美国Gilead Sciences Inc.公司1988年开发，2001年在美国首次上市，适应证为艾滋病病毒(human immunodificiency virus，HIV)感染，2008年增加乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染适应证。富马酸替诺福韦酯为链末端终止剂，经水解，磷酸化形成二磷酸替诺福韦，与天然底物5’-三磷酸脱氧腺苷竞争，整合DNA后终止DNA链，从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性[1-2]。该药具有耐受性好、耐药性低、停药反跳率低、肾毒性小等特点[3-4]。对HIV感染患者，富马酸替诺福韦二吡呋酯疗效优于拉米夫定。对HBV感染患者，富马酸替诺福韦二吡呋酯疗效优于拉米夫定和阿德福韦酯[5]。聚合物杂质目前在抗生素研究中最为关注，主要包括二聚体、三聚体以及多聚体等，是引起过敏反应最可能的一个过敏源。对于有可能产生聚合物的药物进行聚合物的研究及控制，能很好地减少过敏反应的发生。富马酸替诺福韦二吡呋酯的结构及合成工艺显示有产生聚合物的可能，刘超等[6-7]对该药的杂质有定性研究，均未涉及聚合物。各类药物杂质谱分析中液-质联用技术已广泛采用，尤其是抗生素类的杂质分析中[8-15]。本研究采用液相色谱-高分辨质谱串联(liquid chromatography high resolution mass spectrometry tandem，LC-HRMS/MS)法研究富马酸替诺福韦二吡呋酯片中潜在的聚合物，并推断其结构，为富马酸替诺福韦二吡呋酯制剂的聚合物杂质控制提供参考，以减少临床过敏反应的发生。

    1 材料

    1.1 仪器

    Q EXACTIVE Focus型质谱仪和Ultimate3000 DGLC双三元液相色谱(赛默飞世尔科技)，工作站：Thermo Xcalibur Qual Browser 4.0 ......