于东安，吴静芸，游 猛，周 伟，梅 菲，谭小钉(通信作者)

    (江苏迈威康新药研发有限公司 江苏 泰州 225300)

    Trop-2 由TACSTD2 基因编码表达，属于TACSTD 蛋白家族成员，在上皮-间质转化中发挥作用，能赋予肿瘤细胞转移和侵袭潜能，在正常组织中不表达或低表达，但在多种恶性肿瘤中过表达。Trop-2 的过表达与患者生存率降低以及肿瘤侵袭性和转移性增加相关。在转移性组织中的过表达使Trop-2 成为1 个非常具有吸引力和潜在的治疗癌症的靶点。近年来，多个基于Trop-2 的靶向抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC)已被研发出来并投入临床。国外，先前已进入临床的首款获FDA 批准的Trop-2 靶向ADC Sacituzumab govitecanhziy(TRODELVY, IMMU-132, 下称IMMU-132)于2020 年成功上市，另一款Trop-2 靶向ADC Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd, DS-1062a, 下称Dato-DXd)现也已进入临床阶段。国内部分同类药物也已获NMPA 批准。本文将对国内外以Trop-2 为靶点的ADC 的研究进展进行综述。

    1.Trop-2 的结构与功能

    1.1 Trop-2 的结构

    Trop-2 是一种36-kDa 的细胞表面糖蛋白，由323 个氨基酸组成，包括1 个疏水的前导肽、1 个胞外结构域、1 个跨膜结构域和1 个细胞质尾区。其N 端胞外结构域(transducer 2 ectodomain, Trop2 EC)通过1 个跨膜螺旋(transmembrane, TM)和1 个含26 氨基酸残基的胞内疏水多肽短尾(transducer cytosolic regions, Trop2 IC)连接，从而使Trop-2 固定在细胞膜上。Trop2EC 包括1 个小N 端半胱氨酸丰富结构域、1 个甲状腺球蛋白1 型结构域和1 个半胱氨酸频发结构域，因而可形成1 个稳定的二聚体。EI Sewedy T 等研究发现Trop-2 的细胞质尾区含有1 个高度保守的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol4, 5-bisphosphate, PIP2)结合序列，该序列与蛋白激酶C 磷酸化位点重叠 ......