伍沙沙 王延 徐婷 刘晓龙 钱海兵

    【关键词】 类风湿关节炎;成纤维样滑膜细胞;炎症;血管生成;骨破坏;中医药

    类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)以持续性滑膜炎和血管生成为特征，导致滑膜增生及骨骼和软骨的渐进性破坏，晚期可造成关节变形甚至残疾，影响世界近1%的人口，其患病率为0.5%～1.0%，男女比例约为1∶3[1-2]。目前，临床治疗RA的药物主要为改善病情抗风湿药(DMARDs)、非甾体抗炎药(NSAIDs)、镇痛药、类固醇和免疫抑制剂，但这些药物均有许多潜在的不良反应[3]，且免疫制剂价格昂贵，限制了其长期应用，因此，寻求补充和替代药物治疗RA是当前的研究热点。目前，RA的病因尚不清楚，其发病机制可能是遗传、环境及免疫因素之间复杂的相互作用导致免疫系统失调和自身免疫耐受缺失，但慢性炎症反应和关节损伤的机制正不断得到认识。成纤维样滑膜细胞(FLS)是除T淋巴细胞和B淋巴细胞外，RA发生、发展的一个重要关键因素，在RA炎症反应和关节损伤方面起着非常重要的作用。它可通过产生大量促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶(MMPs)，引起滑膜增生、炎症反应、大量血管新生、软骨基质崩解、骨破坏等。

    1 FLS的生物学特征

    RA病理检查累及滑膜组织、软骨和骨。大部分关节表面都有滑膜覆盖，正常情况下滑膜是一层薄薄的结缔组织。在关节中，滑膜附着于骨和软骨表面，并靠近软骨附近的骨膜部位，主要由A型滑膜细胞(巨噬细胞来源)和B型滑膜细胞(成纤维细胞来源)组成。FLS由2～3层细胞组成，占正常人滑膜中全部滑膜细胞的75%～80%。FLS被证实是形成正常滑膜组织的关键因素，它们具有建立三维复杂滑膜衬里结构的内在能力，其特征是致密滑膜衬里的多细胞组织和滑液成分的产生[4]。在RA病理过程中，健康的2～3层衬里结构转变为血管状结构，增生性滑膜衬里含有较多数量的活化FLS和巨噬细胞，延伸到关节间隙，附着于软骨表面(软骨-血管连接处)，侵入和降解软骨基质，促进关节破坏。大量研究证明，FLS在RA发病机制中占重要地位[4-5]，而通过阻断滑膜增生和骨质侵蚀可以阻断病情的进一步发展[6]。

    2 FLS介导的炎症反应

    RA一个基本病理改变是滑膜炎，可见滑膜细胞增多明显，并且含有大量的FLS。FLS表达一系列炎症介质如Toll样受体(TLRs)，包括TLR2、TLR3、TLR4和TLR9，其中TLR3占主导地位[7]。表达的这些TLR的激活以细胞-细胞接触依赖性和炎性细胞因子依赖性方式，加剧了炎性辅助性T细胞1(Th1)和辅助性T细胞17(Th17)的扩增 ......