万磊 刘健 黄传兵 赵磊 孙广瀚 朱子衡 李舒 马熙檬 胡赛赛 李方泽 程静 陈莹莹 LI Zheng

    【摘 要】 风湿病发病机制目前尚不明确，N6-甲基腺苷(m6A)甲基化修饰可能参与风湿病发生、发展过程。m6A甲基化通过甲基转移酶、去甲基化酶、阅读蛋白调节器识别和结合m6A位点，使m6A修饰的RNA发挥特定作用。m6A甲基化通过对免疫系统的影响，调控免疫细胞参与风湿病的过程，从而参与风湿病的修饰作用。探讨m6A甲基化修饰与风湿病之间的关联，以期为风湿病领域的未来诊治提供方向。

    【关键词】 风湿病;N6-甲基腺苷;甲基化修饰;免疫细胞;关节炎

    N6-甲基腺苷(m6A)是真核生物mRNA中最常见的内部修饰，RNA甲基化除了揭示修饰过程外，相关研究还探索RNA甲基化与各种疾病发生、发展的关系[1-3]。m6A甲基化修饰有3类调节器，甲基转移酶(MTC)，负责催化;去甲基化酶(Demethylase)，负责去除甲基化;阅读蛋白(Binding Proteins)，直接识别和结合m6A位点，使m6A修饰的RNA发挥特定的作用。m6A甲基化与多种疾病尤其是风湿病的发生、发展密切相关[4]。本文将从描述m6A甲基化的具体机制及其与免疫反应之间的联系，在现有研究基础上提出m6A甲基化修饰与风湿病发病机制之间的关联，讨论风湿病领域的未来诊治发展方向。

    1 m6A甲基化酶

    1.1 m6A甲基转移酶 m6A甲基转移酶促进m6A对RNA的甲基化修饰，其编码基因被称为Writers。m6A甲基转移酶包括METTL3、METTL14和Wilms肿瘤1相关蛋白(WTAP)。在m6A的甲基转移酶中，METTL3具有重要的功能。METTL3功能包括mRNA前体剪接、核输出、翻译调控、mRNA降解和miRNA加工等[5]。METTL14能稳定METTL3并识别靶RNA[6-7]。METTL14和METTL3的结合在一定程度上促进了METTL3对m6A的识别。METTL3是唯一具有体外催化活性的亚基。全长多肽甲基化与METTL3和METTL14催化碱位点的点突变密切相关。METTL3和METTL14之间存在广泛的作用，这对于稳定2个结构域的结构以及结构域间的协调十分重要。WTAP参与细胞周期的调节、细胞增殖和细胞凋亡。研究表明，WTAP与肿瘤细胞的恶性度有关，在病变组织中明显变化，并引起细胞的迁移能力增加[8-9]。说明WTAP在增殖和侵袭能力中起着至关重要的作用[10-11]。

    1.2 m6A去甲基化酶 m6A去甲基化酶称为Erasers ......