姜平 何东仪

    【摘 要】 JAK抑制剂是治疗类风湿关节炎的一种新型小分子靶向口服药物，通过抑制JAK通路降低细胞因子信号转导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。从2017年第一款JAK抑制剂托法替尼进入中国并被批准用于治疗类风湿关节炎后，打破了传统抗风湿药物和生物药的治疗途径，开启了口服生物制剂治疗的新时代，为医生和倾向于口服治疗方案的类风湿关节炎患者提供了一个新的治疗选择。由于类风湿关节炎疾病的特殊性，加上部分患者對甲氨蝶呤不敏感，甲氨蝶呤与生物制剂的结合为临床治疗提供了新的思路。以JAK抑制剂联合甲氨蝶呤这一治疗方案为论述点，通过对近5年国际医疗领域采用这一方案治疗类风湿关节炎的相关研究进行归纳总结，并阐述其有效性和安全性，为国内风湿领域在类风湿关节炎的治疗上提供一些新见解。

    【关键词】 类风湿关节炎；JAK抑制剂；甲氨蝶呤；疗效；安全性

    类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以滑膜炎症为特征的慢性炎症性疾病，可导致关节软骨侵蚀破坏、损伤。随着病理生理学的不断发展，新的药物策略和化合物应运而生[1-2]。目前，前沿的治疗药物主要包括生物制剂型抗风湿药(bDMARDs)和靶向合成型抗风湿药(tsDMARDs)，尤其是小分子药物JAK抑制剂的出现，革新了RA的治疗，具有改善病情、安全性好、口服用药便捷等优势，为RA提供新的治疗策略，改变了RA的管理和预后，代表RA治疗的一个新里程碑[3]。甲氨蝶呤(MTX)是RA的一线治疗药物，用于RA的基础治疗[4-6]。但临床研究表明，MTX的持续有效率1年时为50%～90%，5年时为25%～79%[7]，在对MTX治疗反应不足的情况下，可以使用新型抗风湿药，如肿瘤坏死因子-α抑制剂、JAK抑制剂等[8]。目前，这些新型抗风湿药与MTX之间的联系受到国际社会的重视，越来越多的研究开始聚焦于两者的联合使用[9]。本文以JAK抑制剂联合MTX治疗RA为论述点，查阅近5年国际上针对这一联合治疗方案的相关研究报道，并归纳总结其有效性和安全性。

    1 JAK抑制剂

    JAK激酶是结合跨膜细胞因子受体的胞质区并通过1型和2型细胞因子受体介导信号转导的蛋白酪氨酸激酶。JAKs存在于哺乳动物体内，有4个不同的亚型：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。其中，只有JAK3表达于造血细胞，其他3种均在成年小鼠组织中普遍表达。通常一种JAK激酶能被多种细胞因子激活，一种细胞因子也可能影响多种STAT酶活性。JAK抑制剂可以抑制JAK-STAT信号转导 ......