孙英梅 马瑞雪 闫慧明

    【摘 要】 结缔组织病(CTD)是一种全身性自身免疫性疾病，间质性肺病(ILD)是最常见的关节外表现，其早期症状表现不明显，预后差，缺乏有效的诊断方法，易漏诊。近年来，相关文献提示，与异常纤维化和基质重塑、肺泡上皮细胞损伤和功能障碍、免疫功能障碍相关的生物标志物均可能与CTD-ILD的发生、发展密切相关。文章旨在对可能成为CTD-ILD早期诊治靶点的生物标志物进行综述，以期为CTD-ILD后续相关的临床及基础研究提供参考，从而为CTD-ILD的临床早期诊治提供更多可能。

    【关键词】 结缔组织病；间质性肺病；生物标志物；靶点；研究进展；综述

    近年来，结缔组织病(connective tissue disease，CTD)患者的整体预后有了显著改善，但与CTD相关的间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)仍然是一种难治性疾病。CTD-ILD的发病机制仍不十分清晰，有研究显示，其发病可能与炎症细胞因子分泌增多有关，促使肺泡上皮细胞损伤并导致纤维化形成[1]。据报道，20%～60%的类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)患者会出现ILD，其中35%～45%的患者会出现CT异常的进展[2]。诊断CTD-ILD需要详细的病史、体格检查、靶向血清学检测，有时还需要肺活检，当前主要依靠高分辨率CT和肺活检，这种昂贵的费用及有创的检查使得大部分患者不能接受。在这种情况下，找到足够特异和敏感的肺纤维化生物标志物，将能够提供更便捷的诊断方法。

    1 异常纤维化和基质重塑

    1.1 基质金属蛋白酶(MMPs)及基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs) MMPs是一种高度同源、多结构域、含锌的金属蛋白酶，可降解细胞外基质(ECM)中的各种蛋白质成分。MMPs还可以影响细胞表面的生物活性分子，调节各种细胞和信号通路[3]。MMP-1有抗纤维化的作用，它可以裂解堆积的Ⅰ型和Ⅲ型纤维胶原分子，在RA合并急性弥漫性ILD患者中，MMP-1血清表达水平显著增加[4]。MMP-7是降解ECM及基底膜的主要成分，MMP-7在肺中的变化与黏蛋白5B(MUC5B)及骨桥蛋白(OPN)有密切联系。MMP-7先前已被证明可以预测特发性肺纤维化患者的死亡率[5]。BAUER等[6]一项研究首次证明，随着时间的推移，MMP-7水平的变化可以预测随后的疾病进展，从而识别出风险较高的患者。MMP-7有可能成为肺功能下降和疾病进展的可靠预测指标，但仍缺乏进一步的研究。

    MMPs受内源性TIMPs的调节 ......