林艳铭 涂海水 金灵璐 叶锦霞 黄艳峰 马德尊 付长龙

    【摘 要】 骨关节炎是一种常见的退行性全关节疾病，其发病机制为软骨细胞密度降低、细胞外基质合成与分解代谢失衡、异常炎症信号转导和过度氧化应激反应。褪黑激素及其衍生物是一种高效的自由基解毒剂和广谱抗氧化剂，具有抗氧化、抗炎症反应和抗衰老作用，通过调节多种分子信号，能够针对骨关节炎的发病机制发挥保护作用。总结褪黑激素介导其作用对骨关节炎发病机制的影响，旨在为褪黑激素临床治疗骨关节炎提供支持。

    【关键词】 骨关节炎；褪黑激素；软骨细胞；细胞外基质；发病机制

    骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种常见的复杂慢性退行性全关节疾病，主要临床症状有慢性关节疼痛、关节肿大、短暂性晨僵及活动受限。OA给个人及社会造成了严重的负担[1]。在OA病情发生、发展过程中，软骨细胞凋亡、基质金属蛋白酶(MMPs)、细胞因子、信号通路、基因、年龄、肥胖、糖尿病、性激素水平等致病因素破坏软骨细胞外基质(ECM)[2]，导致软骨细胞无法保持代谢平衡和稳定性，组织破坏与修复不平衡，软骨成分及其结构发生改变，造成异质性、不可逆性损害。

    褪黑激素(melatonin，MLT)是一种主要在松果体中产生的神经内分泌激素吲哚胺，其通过调节膜受体和核结合位点协同工作，发挥许多受体非依赖性作用[3]。相比于目前指南中用于治疗OA的药物，如糖皮质激素和非甾体抗炎药等，MLT作为治疗OA的一种新型低风险药物，广泛、安全、有效，几乎没有不良反应[4]。本文对近年来MLT治疗OA的研究进展进行总结，希望对未来全面研究MLT抗关节炎疗效有所帮助。

    1 MLT的合成及药效研究

    松果体细胞摄取血液循环中的色氨酸，在线粒体基质中，由色氨酸羟化酶作用形成5-羟基色氨酸，其次由芳基烷基胺-N-乙酰转移酶转化为N-乙酰血清素，最后通过乙酰血清素O-甲基转移酶的作用合成MLT[5]。MLT具有维持软骨基质的合成及降解平衡、调节昼夜节律、抑制软骨细胞凋亡、减少炎症反应、减少细胞衰老、广谱抗氧化等作用[3]。

    2 MLT对OA的作用机制研究

    2.1 维持软骨ECM稳态 在OA病程进展中，关节软骨组织损坏，多种分子通路调节紊乱，破坏软骨ECM稳态平衡，随后软骨ECM通过基质成分、可溶性介质(主要包括生长因子和细胞因子)、机械负荷等生物、物理因素驱动信号，与软骨细胞传导信息，从而调节软骨细胞的功能活动[6]。软骨ECM由软骨细胞合成并更新，主要由Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖构成，在OA发展中 ......