陈 农，李贺敏，彭国平，郑云枫，李存玉，蒋 颖

    (南京中医药大学药学院，江苏 南京 210029)

    斑蝥素(cantharidin)是斑蝥抗癌的有效成份[1]，其结构如图1所示,斑蝥素除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壮阳、升高白细胞等多种活性[2],但由于其剧烈刺激性毒性以及对泌尿系统严重刺激性[3],限制了其在临床的应用。对斑蝥素进行系列的结构修饰或改造，开发低毒且有效的斑蝥素衍生物，是寻找新型抗癌药物的有效途径。目前最常见的斑蝥素修饰产物是去甲斑蝥素(norcantharidin,简称NCTD)[4]，NCTD的合成路径如图2所示[5]。

    在上述合成路线中，不饱和去甲斑蝥素是重要的中间产物，但对其研究并不成熟。目前对其修饰主要集中在2个方面，一方面是与NCTD类似的对酸酐环进行开环，酰胺化等反应[6]；另一方面是对5,6位双键的修饰，除了上述的催化加氢外，还包括溴水加成[7]和5或6位连接一些其他基团[8]，而含有这些基团的衍生物并没有太高的抗癌活性。人工合成的NCTD抗肿瘤效果与斑蝥素相当,且毒性比斑蝥素要小的多[9]，而作为结构介于二者之间的不饱和去甲斑蝥素，对其深入研究仍具有相当的意义。本研究在合成NCTD路线的基础上对双键直接修饰得到新型斑蝥素衍生物；并以NCTD为对照，进行家兔眼刺激性验，首次考察了此类衍生物的刺激性毒性，运用MTT法,考察各衍生物对人肝癌细胞株HepG-2,肺癌细胞A549和乳腺癌细胞MCF-7的体外抗癌活性。为探讨斑蝥素衍生物结构—抗癌活性—毒性之间的构效关系提供参考，为寻找新型的低毒有效的斑蝥素衍生物提供了实验基础。

    图1 斑蝥素结构

    图2 NCTD合成路线图

    1 实验部分

    1.1 仪器与试剂

    1.1.1 试剂与试药 呋喃、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸、30%双氧水、乙酸、1 ......