钱王芳，王 臻，肖 红

    (1.南京医科大学药学院，南京 210009；2.南京医科大学附属脑科医院神经外科，南京 210009；3.南京医科大学附属脑科医院研究所，南京 210009)

    胶质瘤是最常见的原发性脑瘤，约占全部脑瘤的80%，其中胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)是最恶性的脑肿瘤。尽管最大程度的手术切除后，并开展包括放疗和化疗等积极的辅助治疗手段，GBM患者的生存期中位仍为14个月[1]。GBM的主要特点是肿瘤细胞弥漫性侵袭周围大脑，阻碍治疗效果。虽然浸润通常在原肿瘤肿块的1～2 cm内复发，但在最初或首次诊断几个月后浸润性细胞就已扩散到整个脑实质[2]。因此，胶质瘤预后较差，70%的胶质瘤在第一次术后10年内复发，其原因是快速生长，广泛浸润邻近脑组织，假性坏死和诱导血管生成，且无明显的作用靶点[3]。因此，找到直接且密切相关的靶点，使胶质瘤能够被早期诊断，探索胶质瘤的潜在机制至关重要。

    近年来，在分子水平上对胶质瘤发病机理的研究发现，胶质瘤的发病由异常的病理过程导致，例如细胞周期调控，信号转导等[4]。因此，迫切需要在遗传和分子水平上更好地了解胶质瘤的发生和发展，以确定新的治疗策略。目前，围绕胶质瘤发病机制主要存在以下五个研究热点：1)等位基因杂合性缺失及遗传性变异；2)细胞信号通路异常与功能紊乱；3)DNA损伤修复；4)肿瘤干细胞；5)其他等。

    1 等位基因的杂合性缺失及遗传性变异

    胶质瘤的发生被认为是由关键基因的遗传性变异或基因突变引起的。主要包括癌基因如EGFR的激活和抑癌基因如p53、p16等的失活以及普通基因的异常表达。基因甲基化会抑制抑癌基因，从而进一步抑制积累并诱导突变，故其在肿瘤的发生发展中至关重要。因此，神经胶质瘤的进展是由表观遗传和遗传性改变的积累引起的[5]。全基因组关联研究已经确定了与胶质瘤风险增加相关的若干个可遗传风险等位基因，包括端粒酶逆转录酶TERT启动子突变，EGFR基因的扩增/突变，PTEN的突变/缺失，p53的突变以及血管内皮生长因子VEGF的过表达等。而这些基因突变也是胶质瘤发病机制中的研究热点。

    约70%～90%的低级别弥漫性胶质瘤和GBM中存在IDH突变[6]。既往研究[7]发现，IDH突变与胶质瘤中广泛的全基因组甲基化密切相关，IDH突变诱导许多基因包括癌基因的甲基化增加，因此IDH突变已被提出是神经胶质瘤的启动因子之一。

    TERT启动子突变在胶质瘤中占很高的比例，约占80%～90%[8]。TERT启动子突变与端粒酶活性水平升高有关 ......