妊娠期糖尿病的病因研究进展
【摘要】妊娠期糖尿病是指在妊娠期首次发生或发现的糖代谢异常。属于妊娠期的常见病、多发病，严重影响着母亲和胎儿的身体健康。目前妊娠期糖尿病的病因及发病机制尚未完全明了。现就妊娠期糖尿病发病的相关因素，如胰岛素抵抗、遗传基因、炎症因子、细胞因子等的研究情况作一综述。
【关键词】 糖尿病；妊娠；妊娠期糖尿病；病因；
【中图分类号】R71【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851(2014)10 妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次发生或发现的不同程度的糖代谢异常，包括一部分妊娠前已患糖尿病但未曾诊断仅在此次妊娠期间被发现的糖尿病患者。GDM在世界各国妊娠妇女中的发生率约为3%～15%[1]，我国妊娠糖尿病的发病率为9.16%[2]，且有逐年上升的趋势。妊娠糖尿病不仅会增加母儿围产期疾病的危险，而且约有25%的患者在远期发生显性糖尿病，产后5-10年内糖尿病的发生率为33.3%，20年内糖尿病的发生率可高达40%。因此深入研究GDM的病因及发病机制，对GDM的早期识别，早期干预，有效改善妊娠结局，避免产科并发症，避免或延缓GDM患者发展为糖尿病有重要意义。现就妊娠期糖尿病的病因研究作一综述如下。
1一般因素
目前已发现，许多因素与GDM的发生发展相关。高龄、孕妇超重或肥胖，体重增长过快，糖尿病家族史，不明原因死产史，高血压，产巨大儿史的都是GDM的高危因素。成年女性患GDM的风险随着体重指数(BMI)的增加而上升。出生时为小于胎龄儿或大于胎龄儿的妇女，尤其是合并肥胖者，成年妊娠时发生GDM的风险增加[3]。生活方式上，患者缺乏锻炼或膳食不合理，脂肪摄入过多、孕前铁摄入过多、维生素D缺乏与GDM风险增加有关。孕前大幅度运动或孕期轻微运动能够减少GDM的发生率。分娩前1年内发生的急性应急事件可能是GDM的独立危险因素。另外，不孕症及合并其它疾病，如多囊卵巢综合症、囊性纤维化、服用抗精神病药等均可增加GDM的风险。
2胰岛素抵抗和胰岛细胞功能缺陷
胰岛素抵抗是指胰岛素靶组织(如骨骼肌、脂肪组织、肝脏等)对胰岛素敏感性降低，对葡萄糖的利用降低及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。目前一致的观点认为GDM患者存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷。GDM孕妇胰岛素抵抗程度远高于正常孕妇。传统认为孕期GDM的发生与各种胎盘激素有关。近年来研究方向，胰岛素受体底物-1在胰岛素信号传导级联中有重要作用，研究显示胰岛素受体底物-1的多态性与GDM有关。研究证实，GDM孕妇在胰岛素分泌和胰岛素敏感性上均存在不同程度的伤害，如存在严重胰岛素抵抗或(和)胰岛β细胞功能不足以补偿妊娠导致的胰岛素敏感性下降的影响，导致糖代谢紊乱，则产生GDM。
3炎症因子
GDM是细胞因子介导的炎症反应，是一种免疫性疾病，炎症在GDM的发病机制中起媒介作用。胰岛素抵抗是GDM的病理生理基础，且已经发现炎症因子与胰岛素抵抗有关。与GDM有关的炎症因子主要有C反应蛋白(CRP)、血清白细胞介素-6(IL-6)。CRP是一种急性时相蛋白，是反映炎症的非特异性的敏感指标。近年来，越来越多的证据表明CRP与GDM的发生和发展有关。妊娠早期CRP升高的妇女发展至GDM的危险性是低水平CRP者的3.5倍；进一步研究发现血清CRP每升高1mg/l，发展至GDM的危险性就会增加20%，提示高水平的CRP与GDM相关，CRP可作为GDM的独立预测因子。IL-6是一种多功能细胞因子，在免疫和炎症反应中起重要作用。研究表明IL-6参与了GDM的发病。
4脂肪细胞因子
由脂肪细胞分泌的肿瘤坏死因子(TNF-α)、瘦素、脂联素、抵抗素、内脏脂肪素等统称为脂肪细胞因子。近年研究发现，这些因子在GDM的发生和发展中可能也起一定的作用。孕期TNF-α主要由胎盘和脂肪组织合成和分泌，是影响肥胖和胰岛素敏感性的重要因子。近年来研究表明，TNF-α与胰岛素抵抗关系密切，在GDM病理生理过程中发挥重要作用。瘦素主要由皮下脂肪分泌，瘦素与胰岛素之间存在着相互作用，胰岛素刺激瘦素产生，瘦素抑制胰岛素的分泌，GDM血清瘦素与胰岛素的浓度呈正相关。在病理状况下，受体和(或)受体后信号传导障碍，高浓度的瘦素和胰岛素难以发挥正常的生理功能，瘦素敏感性下降，升高的胰岛素使瘦素同步升高，而升高的瘦素却不能有效地抑制胰岛素的分泌，使胰岛素进一步升高，导致高胰岛素血症，产生更强的胰岛素抵抗。瘦素水平的增高与GDM发生的风险之间存在显著性线性趋势，瘦素水平每增加10ng/ml，发生GDM的风险则增加20%。脂联素是脂肪组织产生的对抗胰岛素抵抗与炎症反应的一种血浆激素蛋白。研究发现脂联素是衡量胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的重要指标，是妊娠期胰岛素抵抗并发展为糖尿病的关键因素。抵抗素是由脂肪组织和胎盘分泌的多肽类激素，是联系肥胖与胰岛素的重要信号分子。胎盘可分泌抵抗素，抵抗素与中心性肥胖有密切关系，可引起胰岛素抵抗，导致肥胖及妊娠糖尿病。内脏脂肪素主要是由内脏脂肪组织分泌的一种脂肪细胞因子，可以调节脂肪积累和外周组织对胰岛素的敏感性。妊娠妇女体脂分布的变化以及胎儿附属物对内脏脂肪素合成分泌的变化，可能参与了妊娠期生理性胰岛素抵抗的发生，内脏脂肪素表达异常与妊娠期糖尿病的发生存在一定相关性。
5基因异常
众多研究表明，GDM是一组多基因遗传所致的遗传异质性疾病，有家族遗传倾向。GDM具有与2型糖尿病相似的糖代谢紊乱，糖尿病家族史是GDM的重要危险因素，特别是父母均有糖尿病者。近年发现一些基因的多态性与GDM的发病有密切的关系。主要包括1.与胰岛素抵抗关联的易感基因，如钙激活中性蛋白酶10基因(CAPN10)、β3-肾上腺素能受体基因(β3-AR)、甘露聚糖结合凝集素(MBL)，2.与胰岛素分泌不足关联的易感基因，如胰岛β细胞葡萄糖激酶基因(GCK)、内向整流型钾通道J(KCNJ11)、磺脲类受体基因(SUR1)，解偶联蛋白-2，转录因子7样因子2等，3.其他路径关联的易感基因，如线粒体基因(mtDNA)，HLA-Ⅱ等位基因，胰岛素信号传导系统有关基因缺陷(胰岛素、胰岛素受体、胰岛素样生长因子-2、胰岛素受体底物-1)，与物质代谢有关的基因缺陷(过氧化物酶增值激活受体、TRB-3基因)，此外，TCF7L2、MTNR1B、IGF2BP2、CDKAL1、GCK、KCNQ1也被证实与GDM发病有关。
6免疫因素
近年的研究表明，免疫因素在GDM的发生发展中有重要作用。有研究发现GDM中约有10%的患者存在自身免疫异常。甲状腺自身免疫抗体阳性的孕妇易并发GDM。除免疫抗体外，免疫细胞和其他免疫分子也存在差异。临床观察性研究发现，多种免疫分子在母体外周血、胎盘、脐血中的表达高于正常对照组，表明免疫系统可能参与了GDM的发生。
综上所述，GDM的病因至今还不是很清楚，目前主要认为与胰岛素抵抗、胰岛β细胞分泌功能下降、胰岛素信号系统障碍、炎症因子、细胞脂肪因子、遗传免疫因素等多种因素有关。相信随着研究的进一步深入，将会发现更多与GDM发生发展相关的因素，可早期发现和预防GDM的发生，减少母婴并发症及2型糖尿病的发生。
参考文献
[1] Hiersch L，Yogev Y .Management of diabetes and pregnancy - When to start and what pharmacological agent to choose Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014 Aug 20. pii： S1521-6934(14)00168-0.
[2]马春玲，马润玫.妊娠期糖尿病与膳食的关系[J].中国妇幼保健，2007，22(34)：4804.
[3]Lagerros YT， Canttingiu S， Granath F，et al. From infancy to preganacy birth weight‘body mass index’and the risk of gestational diabetes[J].Eur J Epidemiol，2012，27，(10)：799-805. (于云水 徐希坤)
【关键词】 糖尿病；妊娠；妊娠期糖尿病；病因；
【中图分类号】R71【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851(2014)10 妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次发生或发现的不同程度的糖代谢异常，包括一部分妊娠前已患糖尿病但未曾诊断仅在此次妊娠期间被发现的糖尿病患者。GDM在世界各国妊娠妇女中的发生率约为3%～15%[1]，我国妊娠糖尿病的发病率为9.16%[2]，且有逐年上升的趋势。妊娠糖尿病不仅会增加母儿围产期疾病的危险，而且约有25%的患者在远期发生显性糖尿病，产后5-10年内糖尿病的发生率为33.3%，20年内糖尿病的发生率可高达40%。因此深入研究GDM的病因及发病机制，对GDM的早期识别，早期干预，有效改善妊娠结局，避免产科并发症，避免或延缓GDM患者发展为糖尿病有重要意义。现就妊娠期糖尿病的病因研究作一综述如下。
1一般因素
目前已发现，许多因素与GDM的发生发展相关。高龄、孕妇超重或肥胖，体重增长过快，糖尿病家族史，不明原因死产史，高血压，产巨大儿史的都是GDM的高危因素。成年女性患GDM的风险随着体重指数(BMI)的增加而上升。出生时为小于胎龄儿或大于胎龄儿的妇女，尤其是合并肥胖者，成年妊娠时发生GDM的风险增加[3]。生活方式上，患者缺乏锻炼或膳食不合理，脂肪摄入过多、孕前铁摄入过多、维生素D缺乏与GDM风险增加有关。孕前大幅度运动或孕期轻微运动能够减少GDM的发生率。分娩前1年内发生的急性应急事件可能是GDM的独立危险因素。另外，不孕症及合并其它疾病，如多囊卵巢综合症、囊性纤维化、服用抗精神病药等均可增加GDM的风险。
2胰岛素抵抗和胰岛细胞功能缺陷
胰岛素抵抗是指胰岛素靶组织(如骨骼肌、脂肪组织、肝脏等)对胰岛素敏感性降低，对葡萄糖的利用降低及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。目前一致的观点认为GDM患者存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷。GDM孕妇胰岛素抵抗程度远高于正常孕妇。传统认为孕期GDM的发生与各种胎盘激素有关。近年来研究方向，胰岛素受体底物-1在胰岛素信号传导级联中有重要作用，研究显示胰岛素受体底物-1的多态性与GDM有关。研究证实，GDM孕妇在胰岛素分泌和胰岛素敏感性上均存在不同程度的伤害，如存在严重胰岛素抵抗或(和)胰岛β细胞功能不足以补偿妊娠导致的胰岛素敏感性下降的影响，导致糖代谢紊乱，则产生GDM。
3炎症因子
GDM是细胞因子介导的炎症反应，是一种免疫性疾病，炎症在GDM的发病机制中起媒介作用。胰岛素抵抗是GDM的病理生理基础，且已经发现炎症因子与胰岛素抵抗有关。与GDM有关的炎症因子主要有C反应蛋白(CRP)、血清白细胞介素-6(IL-6)。CRP是一种急性时相蛋白，是反映炎症的非特异性的敏感指标。近年来，越来越多的证据表明CRP与GDM的发生和发展有关。妊娠早期CRP升高的妇女发展至GDM的危险性是低水平CRP者的3.5倍；进一步研究发现血清CRP每升高1mg/l，发展至GDM的危险性就会增加20%，提示高水平的CRP与GDM相关，CRP可作为GDM的独立预测因子。IL-6是一种多功能细胞因子，在免疫和炎症反应中起重要作用。研究表明IL-6参与了GDM的发病。
4脂肪细胞因子
由脂肪细胞分泌的肿瘤坏死因子(TNF-α)、瘦素、脂联素、抵抗素、内脏脂肪素等统称为脂肪细胞因子。近年研究发现，这些因子在GDM的发生和发展中可能也起一定的作用。孕期TNF-α主要由胎盘和脂肪组织合成和分泌，是影响肥胖和胰岛素敏感性的重要因子。近年来研究表明，TNF-α与胰岛素抵抗关系密切，在GDM病理生理过程中发挥重要作用。瘦素主要由皮下脂肪分泌，瘦素与胰岛素之间存在着相互作用，胰岛素刺激瘦素产生，瘦素抑制胰岛素的分泌，GDM血清瘦素与胰岛素的浓度呈正相关。在病理状况下，受体和(或)受体后信号传导障碍，高浓度的瘦素和胰岛素难以发挥正常的生理功能，瘦素敏感性下降，升高的胰岛素使瘦素同步升高，而升高的瘦素却不能有效地抑制胰岛素的分泌，使胰岛素进一步升高，导致高胰岛素血症，产生更强的胰岛素抵抗。瘦素水平的增高与GDM发生的风险之间存在显著性线性趋势，瘦素水平每增加10ng/ml，发生GDM的风险则增加20%。脂联素是脂肪组织产生的对抗胰岛素抵抗与炎症反应的一种血浆激素蛋白。研究发现脂联素是衡量胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的重要指标，是妊娠期胰岛素抵抗并发展为糖尿病的关键因素。抵抗素是由脂肪组织和胎盘分泌的多肽类激素，是联系肥胖与胰岛素的重要信号分子。胎盘可分泌抵抗素，抵抗素与中心性肥胖有密切关系，可引起胰岛素抵抗，导致肥胖及妊娠糖尿病。内脏脂肪素主要是由内脏脂肪组织分泌的一种脂肪细胞因子，可以调节脂肪积累和外周组织对胰岛素的敏感性。妊娠妇女体脂分布的变化以及胎儿附属物对内脏脂肪素合成分泌的变化，可能参与了妊娠期生理性胰岛素抵抗的发生，内脏脂肪素表达异常与妊娠期糖尿病的发生存在一定相关性。
5基因异常
众多研究表明，GDM是一组多基因遗传所致的遗传异质性疾病，有家族遗传倾向。GDM具有与2型糖尿病相似的糖代谢紊乱，糖尿病家族史是GDM的重要危险因素，特别是父母均有糖尿病者。近年发现一些基因的多态性与GDM的发病有密切的关系。主要包括1.与胰岛素抵抗关联的易感基因，如钙激活中性蛋白酶10基因(CAPN10)、β3-肾上腺素能受体基因(β3-AR)、甘露聚糖结合凝集素(MBL)，2.与胰岛素分泌不足关联的易感基因，如胰岛β细胞葡萄糖激酶基因(GCK)、内向整流型钾通道J(KCNJ11)、磺脲类受体基因(SUR1)，解偶联蛋白-2，转录因子7样因子2等，3.其他路径关联的易感基因，如线粒体基因(mtDNA)，HLA-Ⅱ等位基因，胰岛素信号传导系统有关基因缺陷(胰岛素、胰岛素受体、胰岛素样生长因子-2、胰岛素受体底物-1)，与物质代谢有关的基因缺陷(过氧化物酶增值激活受体、TRB-3基因)，此外，TCF7L2、MTNR1B、IGF2BP2、CDKAL1、GCK、KCNQ1也被证实与GDM发病有关。
6免疫因素
近年的研究表明，免疫因素在GDM的发生发展中有重要作用。有研究发现GDM中约有10%的患者存在自身免疫异常。甲状腺自身免疫抗体阳性的孕妇易并发GDM。除免疫抗体外，免疫细胞和其他免疫分子也存在差异。临床观察性研究发现，多种免疫分子在母体外周血、胎盘、脐血中的表达高于正常对照组，表明免疫系统可能参与了GDM的发生。
综上所述，GDM的病因至今还不是很清楚，目前主要认为与胰岛素抵抗、胰岛β细胞分泌功能下降、胰岛素信号系统障碍、炎症因子、细胞脂肪因子、遗传免疫因素等多种因素有关。相信随着研究的进一步深入，将会发现更多与GDM发生发展相关的因素，可早期发现和预防GDM的发生，减少母婴并发症及2型糖尿病的发生。
参考文献
[1] Hiersch L，Yogev Y .Management of diabetes and pregnancy - When to start and what pharmacological agent to choose Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2014 Aug 20. pii： S1521-6934(14)00168-0.
[2]马春玲，马润玫.妊娠期糖尿病与膳食的关系[J].中国妇幼保健，2007，22(34)：4804.
[3]Lagerros YT， Canttingiu S， Granath F，et al. From infancy to preganacy birth weight‘body mass index’and the risk of gestational diabetes[J].Eur J Epidemiol，2012，27，(10)：799-805. (于云水 徐希坤)