木糖醇注射液残留检测方法分析
【摘要】木糖醇注射液作为糖尿病患者的糖代谢用品，在临床上得到广泛使用。然而在大输液生产结束清洗水中木糖醇残留若是利用木糖醇鉴别反应，限制了木糖醇的残留量，无法保证木糖醇被清洁彻底。基于此，本文对木糖醇残留的检测方法进行了分析和总结。
【关键词】木糖醇注射液；木糖醇残留；检测方法；效果
【中图分类号】R969.3 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851(2017)06--01
木糖醇是一种兼有甜味剂、营养剂和治疗剂等功能的五碳糖醇，分子式为C5Hl2O5，又称戊五醇，是一种可以作为蔗糖替代物的糖醇，而由其配制成的木糖醇注射液是近年国内生产的一种新型输液制剂。能补充能量，改善糖代谢，改善糖代谢，在体内代谢不依赖胰岛素的参与，直接透过细胞膜参与代谢而不增加血糖浓度，产热量与葡萄糖相仿，并可作为营养功能替代葡萄糖的有效输液糖尿病人有辅助疗效。本品尚有抑制酮体生成的作用，能使血浆脂肪酸的生成减少。在食品、医药及化工行业中倍受关注木糖醇注射液是一种安全、物理化学性质稳定的输液制剂，可作为多种注射液的输液载体应用于临床。
药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。对于共用设备清洁，《药品生产质量管理规范(2010年)》中规定实际大生产过程中清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。同时《药品生产验证指南》要求确定可接受残留物极限，残留物极限的制定应当合乎逻辑、实际、可达到、可验证。
目前对于非高毒性、非高活性、非高致敏性药品清洁，国际上对于制剂产品通常认可的接受限度主要按以下两种：1)小于生物活性限度一最小日治疗量(MTDD)的千分之一。下批产品的最高日服用剂量中含有上批产品的量不应超过上批产品的最低日治疗剂量的1/1000。2)小于10ppm(百万分之十，基本为目前检测分析极限)。
将残留物浓度限度定为10mg/kg是发达国家根据食品法规的习惯要求，对有毒物质都以这种指标规定其许可范围。
药品清洁验证时规定由上批产品残留在设备中的活性物质全部溶解到下批产品中所致的浓度不得高于lOmg/kg，即下一批产品中含上一批产品活性物质的量应低于lOmg/kg通过对比，选用小于10ppm作为木糖醇残留量检测的可接受标准。
1.比色沉淀法
1.1 方法 取本品50ml加硫酸亚铁试液2ml与氢氧化钠试液1ml，同法做空白试验，应显相同现象。
1.2 结果 通过实际检测发现清洗水残留若采用比色沉淀的检测方法，结果不直观，导致检验人员不易辨别。
比色沉淀的方法依据来源于木糖醇注射液的鉴别方法，鉴别方法的样品浓度较大，而残留检测法样品浓度较低，因此鉴别方法不适合作为残留检测方法。
基于上述问题，如何找出一种更科学准确的检测方法呢？
首先分析木糖醇注射液中的成分为单一的木糖醇，它的残留清洗水中也只会存在木糖醇这一种成分，而木糖醇五碳糖醇属于有机物，清洗水属于无机物，通过检测清洗水中的有机物含量就能够判断木糖醇是否被清洁至可接受的标准范围内。
2.总有机碳检查法
2.1 仪器设备与试剂试液
2.1.1 仪器设备：总有机碳分析仪(型号MultiN/CUVHS)、自动进样器、进样瓶；高纯氮气；纯度≥99.995%
2.1.2 试液：2mol/L的硫酸溶液，3个不同批次10%木糖醇注射液、0.50mg/L蔗糖对照品溶液、0.50mg/L1，4-对苯醌对照品溶液
2.2 方法与结果
2.2.1 仪器原理 NPOC法(吹扫法)：样品在仪器外先用H2SO4酸化(使PH<2)，并吹扫出形成的CO2，然后样品中残留的碳在紫外反应器中被紫外氧化，经检测器测定其含量。
2.2.2 方法 取供试品约80ml，加2mol/L的硫酸溶液13滴使其成酸性，按总有机碳分析仪规定检测方法测定，记录仪器的响应值。
2.2.3 溶液配制 用10%木糖醇注射液配制百万分之十及以下的一系列浓度供试液，进行总有机碳测定，并用总有机碳检查用水做空白试验。
2.2.4 检测结果
3.结论
通过上述测定结果表明，总有机碳分析仪对木糖醇检测浓度低至0.05ppm，远低于10ppm。此方法检测灵敏度高，结果准确，重复性好。
参考文献
[1]卫生部.药品生产质量管理规范(2010年修订).卫生部第79号令.2011
[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典(四部).中国医药科技出版社，2015
[3]德国耶拿分析仪器股份公司 Multi N/C UV HS型总有机碳分析仪使用说明书
[4]国家食品药品监督管理局药品安全监管司、药品认证管理中心.藥品生产验证指南.化学工业出版社.2003
[5]梁毅，丁越.药品生产设备清洁验证关键点的研究
[6]陶雪筠，李伟举，谷雪蔷.总有机碳TOC分析在制药设备清洁验证中的应用.2013
[7]黎 阳.浅谈药品生产设备清洁验证.2008
[8]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南.中国医药科技出版社.2011, http://www.100md.com(张燕玉 何宝来 张娟娟)
【关键词】木糖醇注射液；木糖醇残留；检测方法；效果
【中图分类号】R969.3 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851(2017)06--01
木糖醇是一种兼有甜味剂、营养剂和治疗剂等功能的五碳糖醇，分子式为C5Hl2O5，又称戊五醇，是一种可以作为蔗糖替代物的糖醇，而由其配制成的木糖醇注射液是近年国内生产的一种新型输液制剂。能补充能量，改善糖代谢，改善糖代谢，在体内代谢不依赖胰岛素的参与，直接透过细胞膜参与代谢而不增加血糖浓度，产热量与葡萄糖相仿，并可作为营养功能替代葡萄糖的有效输液糖尿病人有辅助疗效。本品尚有抑制酮体生成的作用，能使血浆脂肪酸的生成减少。在食品、医药及化工行业中倍受关注木糖醇注射液是一种安全、物理化学性质稳定的输液制剂，可作为多种注射液的输液载体应用于临床。
药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。对于共用设备清洁，《药品生产质量管理规范(2010年)》中规定实际大生产过程中清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。同时《药品生产验证指南》要求确定可接受残留物极限，残留物极限的制定应当合乎逻辑、实际、可达到、可验证。
目前对于非高毒性、非高活性、非高致敏性药品清洁，国际上对于制剂产品通常认可的接受限度主要按以下两种：1)小于生物活性限度一最小日治疗量(MTDD)的千分之一。下批产品的最高日服用剂量中含有上批产品的量不应超过上批产品的最低日治疗剂量的1/1000。2)小于10ppm(百万分之十，基本为目前检测分析极限)。
将残留物浓度限度定为10mg/kg是发达国家根据食品法规的习惯要求，对有毒物质都以这种指标规定其许可范围。
药品清洁验证时规定由上批产品残留在设备中的活性物质全部溶解到下批产品中所致的浓度不得高于lOmg/kg，即下一批产品中含上一批产品活性物质的量应低于lOmg/kg通过对比，选用小于10ppm作为木糖醇残留量检测的可接受标准。
1.比色沉淀法
1.1 方法 取本品50ml加硫酸亚铁试液2ml与氢氧化钠试液1ml，同法做空白试验，应显相同现象。
1.2 结果 通过实际检测发现清洗水残留若采用比色沉淀的检测方法，结果不直观，导致检验人员不易辨别。
比色沉淀的方法依据来源于木糖醇注射液的鉴别方法，鉴别方法的样品浓度较大，而残留检测法样品浓度较低，因此鉴别方法不适合作为残留检测方法。
基于上述问题，如何找出一种更科学准确的检测方法呢？
首先分析木糖醇注射液中的成分为单一的木糖醇，它的残留清洗水中也只会存在木糖醇这一种成分，而木糖醇五碳糖醇属于有机物，清洗水属于无机物，通过检测清洗水中的有机物含量就能够判断木糖醇是否被清洁至可接受的标准范围内。
2.总有机碳检查法
2.1 仪器设备与试剂试液
2.1.1 仪器设备：总有机碳分析仪(型号MultiN/CUVHS)、自动进样器、进样瓶；高纯氮气；纯度≥99.995%
2.1.2 试液：2mol/L的硫酸溶液，3个不同批次10%木糖醇注射液、0.50mg/L蔗糖对照品溶液、0.50mg/L1，4-对苯醌对照品溶液
2.2 方法与结果
2.2.1 仪器原理 NPOC法(吹扫法)：样品在仪器外先用H2SO4酸化(使PH<2)，并吹扫出形成的CO2，然后样品中残留的碳在紫外反应器中被紫外氧化，经检测器测定其含量。
2.2.2 方法 取供试品约80ml，加2mol/L的硫酸溶液13滴使其成酸性，按总有机碳分析仪规定检测方法测定，记录仪器的响应值。
2.2.3 溶液配制 用10%木糖醇注射液配制百万分之十及以下的一系列浓度供试液，进行总有机碳测定，并用总有机碳检查用水做空白试验。
2.2.4 检测结果
3.结论
通过上述测定结果表明，总有机碳分析仪对木糖醇检测浓度低至0.05ppm，远低于10ppm。此方法检测灵敏度高，结果准确，重复性好。
参考文献
[1]卫生部.药品生产质量管理规范(2010年修订).卫生部第79号令.2011
[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典(四部).中国医药科技出版社，2015
[3]德国耶拿分析仪器股份公司 Multi N/C UV HS型总有机碳分析仪使用说明书
[4]国家食品药品监督管理局药品安全监管司、药品认证管理中心.藥品生产验证指南.化学工业出版社.2003
[5]梁毅，丁越.药品生产设备清洁验证关键点的研究
[6]陶雪筠，李伟举，谷雪蔷.总有机碳TOC分析在制药设备清洁验证中的应用.2013
[7]黎 阳.浅谈药品生产设备清洁验证.2008
[8]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南.中国医药科技出版社.2011, http://www.100md.com(张燕玉 何宝来 张娟娟)