疼痛及其缓解的性别差异(1)
【中图分类号】R614 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851(2018)07--01
前言
关于疼痛的机制及其治疗在性别方面的差异，过去已有综述[1]。越来越多的文献涉及到更广泛的主题，包括男性女性对伤害性感受、疼痛感知及其调节的差异的潜在机制的临床前研究，疼痛的流行病学调查，对疼痛治疗的反应的性别差异的研究[1]。本文就疼痛和性别的关系的重要发现做一总结，讨论性别相关的动物疼痛模型及临床疼痛的发病及严重程度。此外，还总结对疼痛治疗的性别差异的激素机制。
疼痛的流行病学
大规模的流行病学研究显示，与男性相比，女性疼痛性疾病发病率更高，疼痛程度更重，发作也更频繁，疼痛部位更多，持续时间更长。疼痛部位主要集中于头颈部，如偏头痛、慢性紧张性头痛、颞颌关节病所致的疼痛。此外还有纤维肌痛，肠易激综合征和间质性膀胱炎的疼痛。虽然女性更易患疼痛综合征，但男性也不能幸免，像丛集性头痛。
疼痛的性别差异可能是因为女性特有的生理周期，如女性长期的反复发作的妇科综合症，女性相对更长寿，或者有些疾病本来就是女性更易高发。不同类型的疼痛男性女性的发病率在整个生命周期是变化的，像偏头痛，纤维肌痛，颞颌关节病，胃肠道疾病，腹部疾病，关节痛，背痛等。更年期在改变疼痛的敏感性方面发挥重要作用，雌激素的减少可以导致头痛等伴随一生的疾病的发作减少，但更年期通常也意味着新的疾病如骨质疏松症和关节炎带来的疼痛。一些疾病如肿瘤的发生并没有性别差异，尽管性别差异在肿瘤的类型及分期以及疼痛治疗的效果对肿瘤性疼痛的出现、疼痛程度及转归仍有影响。其他在评估疼痛时可能影响性别差异的混杂因素表现在阑尾炎、偏头痛、肠易激综合征、风湿性关节炎和冠状动脉等疾病疼痛时的症状和体征。心理和社会-文化机制也是公认的可以影响疼痛感知、表达和耐受的因素，进而影响性别相关因素的疼痛分析。然而，现有的流行病学和临床研究证实许多常见的导致疼痛的疾病，女性有更高的患病风险。
性别与实验诱发的疼痛
对疼痛反应的性别差异的研究，是给予健康人各种刺激，如机械性、电刺激、温热刺激、缺血、化学性刺激等诱发疼痛。对疼痛反应的评估指标是实验对象首次感受到疼痛的时间和强度，对疼痛的耐受等。实验结果提示伤害性感受的性别差异受多种因素的影响，如刺激的类型和节律，实验对象的体位、年龄、生理状态、健康状况等。与此截然不同的是，最近的一篇系统综述认为过去10年的研究并没有对人类疼痛敏感性的性别差异做出清晰而一致的结论[2]。但从该综述引用的数据及研究的分析可以得出这样的结论：女性对疼痛更为敏感，尽管不同的统计方法得出的统计学差异略有不同。另一方面，值得注意的是，虽然对于同样的疼痛刺激男性和女性的行为学表现相似，但通过神经电生理测试的结果却不同，甚至是相反的。这些数据强有力地支持中枢神经系统在参与疼痛的调节时可能并不是稳固而不变的。
性别差异与疼痛治疗
对疼痛治疗(药物治療，推拿，局部调理)的反应表现出性别相关。一些基于止痛剂和辅助用药治疗疼痛的研究证实，女性用药量要比男性大，这其中只有一部分是用来缓解妇科疼痛。但是有报道低剂量的阿片类药物能够用于女性术后止痛[3]。尽管这些结果可能与手术操作有关，或是女性本身相对来说痛觉迟钝。μ受体介导的阿片类物质镇痛作用的性别特异性最近才有相关报道，对其分析仅局限于病人自控镇痛，或仅当病人自控镇痛使用吗啡时，女性稳定的镇痛作用才表现出来。在止痛剂反应的实验中也得到了相似的结果，即女性需要更高剂量的吗啡才能达到止痛效果。关于阿片类物质，如布托啡诺、纳布啡和喷他佐辛混合使用时的止痛效应的性别相关性尚没有实验研究，但临床研究证实，这类镇痛药在女性表现出更强的止痛效果。在疼痛治疗的实验和临床研究中也表现出了性别差异。在术后治疗疼痛时，女性通常更多的是使用镇静剂，而男性则更多的是给予镇痛药，提示可能存在女性的疼痛处理不当。一些研究认为疼痛治疗的性别差异可能受到患者和治疗者的影响，该影响可能导致对疼痛控制效果的差异。
在非药物干预疼痛时，询问患者疼痛的感觉，男性更多的关注疼痛情感方面的表达，而女性躯体感觉更痛。最近一项研究，关于男女性在多模式镇痛实验中是否有不同的结果。疼痛治疗前的参数，包括疼痛导致的功能缺失，疼痛持续时间，疼痛分期，年龄和精神疾病等，男女性并没有差异。结果显示两性之间表现出明显差异，女性更多地因疼痛导致日常生活的能力丧失。这些差异不是由于疼痛持续时间，药物治疗，精神疾病，疼痛分期等造成的。因此，疼痛的性别差异并不涉及慢性疼痛的发病，疼痛感觉，或实验时疼痛的测量，而是与临床对疼痛治疗的反应相关，尽管这类研究的结果也并不完全一致。
疼痛性别差异的机制
以上概述了性别差异造成的疼痛及其缓解的个体差异性。但是其潜在的具体机制尚不清楚，认为可能是生物学、心理学和社会-文化等因素相互作用的结果。雄激素和雌激素是维持生长发育和生殖系统功能所必需的，许多研究认为雄激素和雌激素在对疼痛和疼痛治疗的不同反应的性别差异中发挥重要作用。血浆雌激素水平的变化与女性反复发作的疼痛相关。绝经后妇女用雌激素替代治疗更容易发生颞下颌关节疼痛。但是颞下颌关节疼和纤维肌痛也与月经周期相关，而且雌激素水平的急剧变化与加剧的疼痛相关联。纤维肌痛症状通常在黄体期出现，此时雌激素和孕酮均处于高水平。
疼痛感觉随月经周期变化而变化，在月经周期的某些阶段痛觉明显强于其他阶段。在疼痛的实验动物模型中，雄性大鼠经脑室注射雌二醇，相比注射生理盐水的大鼠，福尔马林诱导的舔舐更多，证实了雌激素类增强伤害性感受[4]。但是，雌激素类在诱导抗伤害性刺激感受时也发挥了重要作用，因为血浆雌激素和孕酮水平高时，能够提高痛阈，这一作用在男性也是存在的。最近，雌激素的镇痛作用在神经病理性疼痛的小鼠模型已经得到证实。作者证实，采用经典的神经病理性疼痛模型坐骨神经结扎后，雄性和雌性小鼠表现大为不同。雄性小鼠的异常性疼痛感觉逐渐减弱，并且能够完全恢复。而雌性小鼠在术后四个月依然存在异常性疼痛和神经胶质增生。注射17β-雌二醇后这种差异明显减小，雌性小鼠的异常性痛觉降低，并且能够完全恢复。17β-雌二醇注射后受损肢体的功能得到改善，外周神经增生更快，神经胶质增生减少。关于疼痛时雄激素类的作用的研究证实，血浆睾酮水平与男性职业相关的颈肩痛的关系正好相反。临床研究发现，性腺和肾上腺雄激素类如睾酮和双氢睾酮的水平在风湿性关节炎的患者明显低于正常人，这也进一步证实了雄激素类的镇痛作用。有趣的是，雄激素注射后风湿性关节炎的临床症状明显改善，可能是通过免疫系统发挥作用的[5]。给大鼠注射高于生理水平的睾酮后，雌性大鼠的舔舐时间明显长于雄性对照。这些结果表明高水平的睾酮并不影响伤害性感受的传入，但却在雌性大鼠诱导雄性样反应如舔舐动作。这提示睾酮保持了雄性小鼠本已较低的舔舐反应，雌性小鼠对血浆睾酮水平变化比较敏感。这些实验数据最近在女性得到证实[6]。 (王晖 王爽 郝俊 丁晓琛 樊小艳 冯秀亮)
前言
关于疼痛的机制及其治疗在性别方面的差异，过去已有综述[1]。越来越多的文献涉及到更广泛的主题，包括男性女性对伤害性感受、疼痛感知及其调节的差异的潜在机制的临床前研究，疼痛的流行病学调查，对疼痛治疗的反应的性别差异的研究[1]。本文就疼痛和性别的关系的重要发现做一总结，讨论性别相关的动物疼痛模型及临床疼痛的发病及严重程度。此外，还总结对疼痛治疗的性别差异的激素机制。
疼痛的流行病学
大规模的流行病学研究显示，与男性相比，女性疼痛性疾病发病率更高，疼痛程度更重，发作也更频繁，疼痛部位更多，持续时间更长。疼痛部位主要集中于头颈部，如偏头痛、慢性紧张性头痛、颞颌关节病所致的疼痛。此外还有纤维肌痛，肠易激综合征和间质性膀胱炎的疼痛。虽然女性更易患疼痛综合征，但男性也不能幸免，像丛集性头痛。
疼痛的性别差异可能是因为女性特有的生理周期，如女性长期的反复发作的妇科综合症，女性相对更长寿，或者有些疾病本来就是女性更易高发。不同类型的疼痛男性女性的发病率在整个生命周期是变化的，像偏头痛，纤维肌痛，颞颌关节病，胃肠道疾病，腹部疾病，关节痛，背痛等。更年期在改变疼痛的敏感性方面发挥重要作用，雌激素的减少可以导致头痛等伴随一生的疾病的发作减少，但更年期通常也意味着新的疾病如骨质疏松症和关节炎带来的疼痛。一些疾病如肿瘤的发生并没有性别差异，尽管性别差异在肿瘤的类型及分期以及疼痛治疗的效果对肿瘤性疼痛的出现、疼痛程度及转归仍有影响。其他在评估疼痛时可能影响性别差异的混杂因素表现在阑尾炎、偏头痛、肠易激综合征、风湿性关节炎和冠状动脉等疾病疼痛时的症状和体征。心理和社会-文化机制也是公认的可以影响疼痛感知、表达和耐受的因素，进而影响性别相关因素的疼痛分析。然而，现有的流行病学和临床研究证实许多常见的导致疼痛的疾病，女性有更高的患病风险。
性别与实验诱发的疼痛
对疼痛反应的性别差异的研究，是给予健康人各种刺激，如机械性、电刺激、温热刺激、缺血、化学性刺激等诱发疼痛。对疼痛反应的评估指标是实验对象首次感受到疼痛的时间和强度，对疼痛的耐受等。实验结果提示伤害性感受的性别差异受多种因素的影响，如刺激的类型和节律，实验对象的体位、年龄、生理状态、健康状况等。与此截然不同的是，最近的一篇系统综述认为过去10年的研究并没有对人类疼痛敏感性的性别差异做出清晰而一致的结论[2]。但从该综述引用的数据及研究的分析可以得出这样的结论：女性对疼痛更为敏感，尽管不同的统计方法得出的统计学差异略有不同。另一方面，值得注意的是，虽然对于同样的疼痛刺激男性和女性的行为学表现相似，但通过神经电生理测试的结果却不同，甚至是相反的。这些数据强有力地支持中枢神经系统在参与疼痛的调节时可能并不是稳固而不变的。
性别差异与疼痛治疗
对疼痛治疗(药物治療，推拿，局部调理)的反应表现出性别相关。一些基于止痛剂和辅助用药治疗疼痛的研究证实，女性用药量要比男性大，这其中只有一部分是用来缓解妇科疼痛。但是有报道低剂量的阿片类药物能够用于女性术后止痛[3]。尽管这些结果可能与手术操作有关，或是女性本身相对来说痛觉迟钝。μ受体介导的阿片类物质镇痛作用的性别特异性最近才有相关报道，对其分析仅局限于病人自控镇痛，或仅当病人自控镇痛使用吗啡时，女性稳定的镇痛作用才表现出来。在止痛剂反应的实验中也得到了相似的结果，即女性需要更高剂量的吗啡才能达到止痛效果。关于阿片类物质，如布托啡诺、纳布啡和喷他佐辛混合使用时的止痛效应的性别相关性尚没有实验研究，但临床研究证实，这类镇痛药在女性表现出更强的止痛效果。在疼痛治疗的实验和临床研究中也表现出了性别差异。在术后治疗疼痛时，女性通常更多的是使用镇静剂，而男性则更多的是给予镇痛药，提示可能存在女性的疼痛处理不当。一些研究认为疼痛治疗的性别差异可能受到患者和治疗者的影响，该影响可能导致对疼痛控制效果的差异。
在非药物干预疼痛时，询问患者疼痛的感觉，男性更多的关注疼痛情感方面的表达，而女性躯体感觉更痛。最近一项研究，关于男女性在多模式镇痛实验中是否有不同的结果。疼痛治疗前的参数，包括疼痛导致的功能缺失，疼痛持续时间，疼痛分期，年龄和精神疾病等，男女性并没有差异。结果显示两性之间表现出明显差异，女性更多地因疼痛导致日常生活的能力丧失。这些差异不是由于疼痛持续时间，药物治疗，精神疾病，疼痛分期等造成的。因此，疼痛的性别差异并不涉及慢性疼痛的发病，疼痛感觉，或实验时疼痛的测量，而是与临床对疼痛治疗的反应相关，尽管这类研究的结果也并不完全一致。
疼痛性别差异的机制
以上概述了性别差异造成的疼痛及其缓解的个体差异性。但是其潜在的具体机制尚不清楚，认为可能是生物学、心理学和社会-文化等因素相互作用的结果。雄激素和雌激素是维持生长发育和生殖系统功能所必需的，许多研究认为雄激素和雌激素在对疼痛和疼痛治疗的不同反应的性别差异中发挥重要作用。血浆雌激素水平的变化与女性反复发作的疼痛相关。绝经后妇女用雌激素替代治疗更容易发生颞下颌关节疼痛。但是颞下颌关节疼和纤维肌痛也与月经周期相关，而且雌激素水平的急剧变化与加剧的疼痛相关联。纤维肌痛症状通常在黄体期出现，此时雌激素和孕酮均处于高水平。
疼痛感觉随月经周期变化而变化，在月经周期的某些阶段痛觉明显强于其他阶段。在疼痛的实验动物模型中，雄性大鼠经脑室注射雌二醇，相比注射生理盐水的大鼠，福尔马林诱导的舔舐更多，证实了雌激素类增强伤害性感受[4]。但是，雌激素类在诱导抗伤害性刺激感受时也发挥了重要作用，因为血浆雌激素和孕酮水平高时，能够提高痛阈，这一作用在男性也是存在的。最近，雌激素的镇痛作用在神经病理性疼痛的小鼠模型已经得到证实。作者证实，采用经典的神经病理性疼痛模型坐骨神经结扎后，雄性和雌性小鼠表现大为不同。雄性小鼠的异常性疼痛感觉逐渐减弱，并且能够完全恢复。而雌性小鼠在术后四个月依然存在异常性疼痛和神经胶质增生。注射17β-雌二醇后这种差异明显减小，雌性小鼠的异常性痛觉降低，并且能够完全恢复。17β-雌二醇注射后受损肢体的功能得到改善，外周神经增生更快，神经胶质增生减少。关于疼痛时雄激素类的作用的研究证实，血浆睾酮水平与男性职业相关的颈肩痛的关系正好相反。临床研究发现，性腺和肾上腺雄激素类如睾酮和双氢睾酮的水平在风湿性关节炎的患者明显低于正常人，这也进一步证实了雄激素类的镇痛作用。有趣的是，雄激素注射后风湿性关节炎的临床症状明显改善，可能是通过免疫系统发挥作用的[5]。给大鼠注射高于生理水平的睾酮后，雌性大鼠的舔舐时间明显长于雄性对照。这些结果表明高水平的睾酮并不影响伤害性感受的传入，但却在雌性大鼠诱导雄性样反应如舔舐动作。这提示睾酮保持了雄性小鼠本已较低的舔舐反应，雌性小鼠对血浆睾酮水平变化比较敏感。这些实验数据最近在女性得到证实[6]。 (王晖 王爽 郝俊 丁晓琛 樊小艳 冯秀亮)