他汀类药物的临床应用
【摘 要】目的：1976年日本学者Endo和他的同事从青霉菌中分离出mevastatin(又称compactin，ML-236B)，它是HMG-CoA还原酶竞争性抑制剂。20世纪80年代在动物试验和人体实验中发现mevastatin能明显降低LDL-C。这一发现，促进了20世纪80年代HMG-CoA还原酶抑制剂的研发。洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastain)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等相继上市。这些药物的共同特点均能明显降低LDL-C。他汀类药物的应用成为调脂药治疗史上的重大转折。
【中图分类号】R9 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851(2018)08--02
1 临床药理
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是肝脏合成胆固醇的限速酶，他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶，可使胆固醇合成受阻。胆固醇合成减少，通过副反馈使肝细胞表面LDL-C受体数目增加，使血浆总胆固醇、LDL-C进一步降低，继而引起极低密度脂蛋白(VLDL)代谢加快，加之载脂蛋白B100及富含甘油三酯的脂蛋白VLDL等合成和释放减少，导致血浆甘油三酯和VLDL降低，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的升高。由于HMG-CoA还原酶的活性和胆固醇的合成有日夜节律性，午夜高，中午低，他汀类药物宜睡前服用。
他汀类药物由于结构的差异，其药代和药剂亦各不相同。对HMG-CoA还原酶抑制作用的强度，辛伐他汀强于洛伐他汀和普伐他汀，阿托伐他汀强于辛伐他汀，瑞舒伐他汀作用最强。
2 临床应用
他汀类药物主要用于原发和继发性高胆固醇血症的患者，广泛应用于冠心病的一、二级预防、急性冠脉综合证、冠脉血运重建术。
2.1 一级预防 西苏格兰冠心病预防(WOSCOP)研究，对血浆胆固醇增高的人群经过五年普伐他汀治疗明显降低了因冠心病导致的死亡和非致死性心肌梗死的发生率，危险因素愈多者收益愈大，为高危人群冠心病的一级预防提供了依据。
空军/得克萨斯冠状动脉硬化预防(AFCSPS/TexCAPS)研究发现，洛伐他汀使无冠心病而血浆胆固醇水平正常或轻度增高的人群首次急性冠脉事件的发生率降低，而且不受性别的影响，尤其在HDL-C<40mg/dl者受益最明显，未见创伤和暴力事件等非冠心病死亡率上升。该研究证明在低冠心病危险因素的人群中，洛伐他汀使首次冠脉事件的发生率明显降低。
2.2 二级预防 辛伐他汀生存研究(4S)证实辛伐他汀治疗组明显降低总死亡率，无论性别、年龄、是否合并其他危险因素都能明显降低冠脉事件的发生率，并使脑血管事件下降30%，未见肿瘤发生率的增加。胆固醇和事件复发(CARE)研究入选了胆固醇浓度无明显增高的冠心病患者，应用普伐他汀治疗使合并糖尿病的患者主要冠脉事件的发生率降低25%。普拉固长期干预缺血性心脏病(LIPID)的研究，通过长期观察证实，普伐他汀使不稳定心绞痛患者因冠心病导致的死亡率降低24%。
基于上述临床研究，美国国家成人胆固醇检测、评估和治疗的第三次报告(ATPⅢ)，将降低LDL-C作为调脂治疗的主要目标，并强调多重危险因素的综合防治，调脂治疗应建立在改变生活方式的基础上。对胆固醇和甘油三酯同时增高者，更应强调生活方式的改变，应首选他汀类使LDL-C达标，LDL-C达标后甘油三酯仍高，可考虑联用贝特类药物，并注意检测不良反应。如甘油三酯极度增高，应首选贝特类药物降低甘油三酯。
他汀类药物应用时间越长，患者获益越大。他汀类药物不仅能降低冠心病患者的死亡率和致残率，而且能降低冠心病患者发生脑卒中的危险性。对血脂达标者，也应该用低剂量发挥其非调脂作用。对AMI患者应当24h内尽早用，早用早获益。目前，国内对他汀类药物适应正者，存在明显的服药率低、用药量不足、达标率低和患者依从性差的现象。对动脉粥硬化的防治，他汀类药物要同感染疾病应用青霉素一样普及。要坚持服药，住院期间即开始服药获益增加，且能增加患者坚持长期服用药物的依从性。对血脂未达标患者要增加随访的次数，简化就诊程序。
3 临床受益的机制
他汀类药物的临床益处主要來自调脂及调脂以外的非调脂作用。
3.1 抗炎、抑制免疫反应 他汀类调脂药物通过抑制HMG-CoA还原酶，减少该酶下游中间产物的合成，抑制多种化合物的合成，从而影响细胞的多种重要生化反应，同时还可直接与淋巴细胞功能性抗原1结合，进而抑制淋巴细胞与细胞间粘附分子1的相互作用，抑制白介素Y诱导的参与T淋巴细胞活化的Ⅱ型组织相容复合分子的表达，发挥抑制免疫反应的作用，他汀类药物通过抑制细胞信号传导，抑制核因子-kB的活化和多种炎性基因的表达，减少白介素-6等炎性肽的合成。白介素-6直接刺激肝脏合成C反应蛋白。一些炎性因子(如C反应蛋白，肿瘤坏死因子和基质金属蛋白酶等)的表达下降水平与LDL-C下降幅度不成比例，提示有调脂以外作用参与，这种作用参与稳定斑块，有利于延缓斑块的进展，减少急性冠脉事件的发生，减少脑卒中发生的危险性。
3.2 改善血管内皮功能 高胆固醇血症与高凝状态有关，他汀类调脂药物通过增加类异戊二烯类物质的消耗，抑制巨噬细胞组织因子的表达和防止核因子-kB的活化，抑制氧化脂蛋白诱导的一氧化氮(NO)的降解，激活NO合酶基因表达，抑制氧化反激反应，改善血管内皮功能。
3.3 抑制血栓形成 他汀类药物能够抑制增高的胆固醇诱导的血小板活化和释放。血小板表面增高的胆固醇可能参与了血栓素A2的合成，降低了血小板表面约50%的前列环素的结合位点，他汀类药物能够增加前列环素的结合位点，恢复对前列环素的敏感性，从而抑制血小板的功能。通过减少类异戊二烯类物质低分子G蛋白Rho的生成，促进组织纤溶酶原激活物的合成，降低纤溶酶原激活抑制物-1的水平，增加纤溶活性，同时，抑制红细胞的变形，发挥独立于调脂以外的抗凝作用。
3.4 抗增殖 他汀类药物在体内有抑制平滑肌细胞增殖的作用，辛伐他汀和普伐他汀均能抑制氧化LDL-C体内诱导的巨噬细胞内胆固醇的积聚和巨噬细胞的增殖，通过独立于调脂以外的多种途径，抑制淋巴细胞和其他单核细胞的增殖。冠状动脉造影发现，他汀类药物是冠脉狭窄的程度减轻仅大约1.3%，但临床急性冠脉时间的发生率却明显减少达30%，在有炎性标志物C反应蛋白增高的冠心病亚群应用受益更大，这主要与斑块内成分改变，脂变和斑块内炎性细胞减少、巨噬细胞分泌的金属蛋白酶和基质降解减少、斑块的稳定性增加有关。他汀类药物还能是胆固醇脂转化成不溶性的单水化胆固醇结晶，从而增加脂质核的硬度。该类药对有危险因素者能够预防动脉粥样硬化形成，对已形成的斑块则能够增加其稳定性。
4 展望
他汀类药物构成了目前药物治疗动脉粥样硬化性血管疾病的基础，不同LDL-C基线水平的冠心病患者，应用他汀类的药物均能获益，尤其是合成糖尿病的患者获益更大，并且不受性别和年龄的影响。目前对他汀类药物的非调脂作用研究颇多，在心力衰竭、脑血管病、周围微血管病、骨质疏松、肾脏疾病等领域也有很多进展。虽然在西立伐他汀退出市场之后产生了他汀类治疗安全性的问题，但目前有关他汀类安全的资料显示这些药物是很安全的。对高危和极高危患者更应强调长期调脂达标治疗，要加强患者对长期调脂治疗重要性的认识，增加患者的用药依从性和治疗达标率，使患者最大收益。
参考文献
邹德玲 陈艳丽 赵玫 史瑾 李红 马淑梅.他汀类药物相关肌病的临床特点分析[J].实用药物与临床，2010，(6).doi：10.39
赵佼 董云霞.他汀类药物的临床应用及不良反应[J].实用药物与临床，2008，(4).doi：10.3969/j.issn.1673- (徐萍)
【中图分类号】R9 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851(2018)08--02
1 临床药理
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是肝脏合成胆固醇的限速酶，他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶，可使胆固醇合成受阻。胆固醇合成减少，通过副反馈使肝细胞表面LDL-C受体数目增加，使血浆总胆固醇、LDL-C进一步降低，继而引起极低密度脂蛋白(VLDL)代谢加快，加之载脂蛋白B100及富含甘油三酯的脂蛋白VLDL等合成和释放减少，导致血浆甘油三酯和VLDL降低，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的升高。由于HMG-CoA还原酶的活性和胆固醇的合成有日夜节律性，午夜高，中午低，他汀类药物宜睡前服用。
他汀类药物由于结构的差异，其药代和药剂亦各不相同。对HMG-CoA还原酶抑制作用的强度，辛伐他汀强于洛伐他汀和普伐他汀，阿托伐他汀强于辛伐他汀，瑞舒伐他汀作用最强。
2 临床应用
他汀类药物主要用于原发和继发性高胆固醇血症的患者，广泛应用于冠心病的一、二级预防、急性冠脉综合证、冠脉血运重建术。
2.1 一级预防 西苏格兰冠心病预防(WOSCOP)研究，对血浆胆固醇增高的人群经过五年普伐他汀治疗明显降低了因冠心病导致的死亡和非致死性心肌梗死的发生率，危险因素愈多者收益愈大，为高危人群冠心病的一级预防提供了依据。
空军/得克萨斯冠状动脉硬化预防(AFCSPS/TexCAPS)研究发现，洛伐他汀使无冠心病而血浆胆固醇水平正常或轻度增高的人群首次急性冠脉事件的发生率降低，而且不受性别的影响，尤其在HDL-C<40mg/dl者受益最明显，未见创伤和暴力事件等非冠心病死亡率上升。该研究证明在低冠心病危险因素的人群中，洛伐他汀使首次冠脉事件的发生率明显降低。
2.2 二级预防 辛伐他汀生存研究(4S)证实辛伐他汀治疗组明显降低总死亡率，无论性别、年龄、是否合并其他危险因素都能明显降低冠脉事件的发生率，并使脑血管事件下降30%，未见肿瘤发生率的增加。胆固醇和事件复发(CARE)研究入选了胆固醇浓度无明显增高的冠心病患者，应用普伐他汀治疗使合并糖尿病的患者主要冠脉事件的发生率降低25%。普拉固长期干预缺血性心脏病(LIPID)的研究，通过长期观察证实，普伐他汀使不稳定心绞痛患者因冠心病导致的死亡率降低24%。
基于上述临床研究，美国国家成人胆固醇检测、评估和治疗的第三次报告(ATPⅢ)，将降低LDL-C作为调脂治疗的主要目标，并强调多重危险因素的综合防治，调脂治疗应建立在改变生活方式的基础上。对胆固醇和甘油三酯同时增高者，更应强调生活方式的改变，应首选他汀类使LDL-C达标，LDL-C达标后甘油三酯仍高，可考虑联用贝特类药物，并注意检测不良反应。如甘油三酯极度增高，应首选贝特类药物降低甘油三酯。
他汀类药物应用时间越长，患者获益越大。他汀类药物不仅能降低冠心病患者的死亡率和致残率，而且能降低冠心病患者发生脑卒中的危险性。对血脂达标者，也应该用低剂量发挥其非调脂作用。对AMI患者应当24h内尽早用，早用早获益。目前，国内对他汀类药物适应正者，存在明显的服药率低、用药量不足、达标率低和患者依从性差的现象。对动脉粥硬化的防治，他汀类药物要同感染疾病应用青霉素一样普及。要坚持服药，住院期间即开始服药获益增加，且能增加患者坚持长期服用药物的依从性。对血脂未达标患者要增加随访的次数，简化就诊程序。
3 临床受益的机制
他汀类药物的临床益处主要來自调脂及调脂以外的非调脂作用。
3.1 抗炎、抑制免疫反应 他汀类调脂药物通过抑制HMG-CoA还原酶，减少该酶下游中间产物的合成，抑制多种化合物的合成，从而影响细胞的多种重要生化反应，同时还可直接与淋巴细胞功能性抗原1结合，进而抑制淋巴细胞与细胞间粘附分子1的相互作用，抑制白介素Y诱导的参与T淋巴细胞活化的Ⅱ型组织相容复合分子的表达，发挥抑制免疫反应的作用，他汀类药物通过抑制细胞信号传导，抑制核因子-kB的活化和多种炎性基因的表达，减少白介素-6等炎性肽的合成。白介素-6直接刺激肝脏合成C反应蛋白。一些炎性因子(如C反应蛋白，肿瘤坏死因子和基质金属蛋白酶等)的表达下降水平与LDL-C下降幅度不成比例，提示有调脂以外作用参与，这种作用参与稳定斑块，有利于延缓斑块的进展，减少急性冠脉事件的发生，减少脑卒中发生的危险性。
3.2 改善血管内皮功能 高胆固醇血症与高凝状态有关，他汀类调脂药物通过增加类异戊二烯类物质的消耗，抑制巨噬细胞组织因子的表达和防止核因子-kB的活化，抑制氧化脂蛋白诱导的一氧化氮(NO)的降解，激活NO合酶基因表达，抑制氧化反激反应，改善血管内皮功能。
3.3 抑制血栓形成 他汀类药物能够抑制增高的胆固醇诱导的血小板活化和释放。血小板表面增高的胆固醇可能参与了血栓素A2的合成，降低了血小板表面约50%的前列环素的结合位点，他汀类药物能够增加前列环素的结合位点，恢复对前列环素的敏感性，从而抑制血小板的功能。通过减少类异戊二烯类物质低分子G蛋白Rho的生成，促进组织纤溶酶原激活物的合成，降低纤溶酶原激活抑制物-1的水平，增加纤溶活性，同时，抑制红细胞的变形，发挥独立于调脂以外的抗凝作用。
3.4 抗增殖 他汀类药物在体内有抑制平滑肌细胞增殖的作用，辛伐他汀和普伐他汀均能抑制氧化LDL-C体内诱导的巨噬细胞内胆固醇的积聚和巨噬细胞的增殖，通过独立于调脂以外的多种途径，抑制淋巴细胞和其他单核细胞的增殖。冠状动脉造影发现，他汀类药物是冠脉狭窄的程度减轻仅大约1.3%，但临床急性冠脉时间的发生率却明显减少达30%，在有炎性标志物C反应蛋白增高的冠心病亚群应用受益更大，这主要与斑块内成分改变，脂变和斑块内炎性细胞减少、巨噬细胞分泌的金属蛋白酶和基质降解减少、斑块的稳定性增加有关。他汀类药物还能是胆固醇脂转化成不溶性的单水化胆固醇结晶，从而增加脂质核的硬度。该类药对有危险因素者能够预防动脉粥样硬化形成，对已形成的斑块则能够增加其稳定性。
4 展望
他汀类药物构成了目前药物治疗动脉粥样硬化性血管疾病的基础，不同LDL-C基线水平的冠心病患者，应用他汀类的药物均能获益，尤其是合成糖尿病的患者获益更大，并且不受性别和年龄的影响。目前对他汀类药物的非调脂作用研究颇多，在心力衰竭、脑血管病、周围微血管病、骨质疏松、肾脏疾病等领域也有很多进展。虽然在西立伐他汀退出市场之后产生了他汀类治疗安全性的问题，但目前有关他汀类安全的资料显示这些药物是很安全的。对高危和极高危患者更应强调长期调脂达标治疗，要加强患者对长期调脂治疗重要性的认识，增加患者的用药依从性和治疗达标率，使患者最大收益。
参考文献
邹德玲 陈艳丽 赵玫 史瑾 李红 马淑梅.他汀类药物相关肌病的临床特点分析[J].实用药物与临床，2010，(6).doi：10.39
赵佼 董云霞.他汀类药物的临床应用及不良反应[J].实用药物与临床，2008，(4).doi：10.3969/j.issn.1673- (徐萍)