免疫调节在癌症及感染性疾病治疗中的应用
【摘要】由于肿瘤和微生物耐药性的不断产生，以及化合物的研发空间受限，对新型治疗策略的需求变得愈发紧迫。而免疫系统对免疫原性物质的识别清除功能为治疗提供了新思路。目前的策略主要是通过激活主动免疫或被动免疫这两条途径达到治疗效果。本文分别对免疫调节在癌症，细菌感染，病毒感染这三大领域内的应用进行综述，探讨免疫调节治疗的优越性及未来研究方向。
【关键词】免疫;癌症;细菌感染;病毒感染
【中图分类号】 R493 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851(2020)06-081-01
人体具有复杂而完善的免疫系统，主要由免疫分子，免疫细胞和免疫器官等组成。免疫系统可通过运作来感知并清除具有免疫原性的肿瘤和病原体，免疫反应的质量决定了感染的结果。因此，越来越多的研究期望通过调节免疫反应来对抗恶性肿瘤及治疗感染性疾病。
1 在癌症治疗中的应用
肿瘤及其微环境是转化细胞、血管、成纤维细胞和免疫细胞的复杂集合体，所有这些细胞因子都能促进肿瘤细胞生长并抑制抗肿瘤免疫的激活。由于癌细胞存在严重的突变，因此免疫系统可以对其进行识别及清除。然而，肿瘤微环境的免疫抑制特性抑制了免疫系统发挥效用。随着对癌症临床治疗的深入了解，研究学者们逐渐意识到仅仅抑制癌细胞不足以有效治疗癌症。癌症免疫学已经发展成为一个热门领域。
癌症的主动免疫治疗主要通过肿瘤抗原疫苗或肿瘤细胞疫苗等实现，后者因其安全性问题而应用受限。肿瘤抗原疫苗通常为多肽类疫苗，能够诱导肿瘤特异性表位CTL的产生及相关抗体产生，抑制肿瘤生长。被动免疫治疗法通常是通过单克隆抗体注射实现，例如以分子标记物CD20为靶点 的Rituximab用于治疗低分化B淋巴瘤，以血管内皮生长因子VEGF为靶点的Bevacizumab用于治疗转移性结直肠癌等等。
2 在细菌感染治疗中的应用
抗生素耐药性是一个全球性的公共卫生问题。多年来新型抗菌药物的不断引进在一定程度上掩盖了耐药性问题。然而，抗生素耐药发展速度逐渐超过了化合物的研发速度，这使得开发新的策略来对抗感染性疾病迫在眉睫。
由于高发病率以及药物作用效果有限，耐多药结核病(MDR-TB)已成为一个新的挑战，尤其是在发展中国家。使用编码分枝杆菌抗原的质粒DNA进行免疫治疗并结合常规化疗，是一种更快速有效的结核病治疗形式。DNA疫苗能够增强细胞免疫反应，包括控制结核病所必需的T辅助 (Th)型和T淋巴细胞免疫反应。Yan L.等人证明使用含有两份esat-6基因拷贝的嵌合DNA疫苗进行免疫治疗，提高了感染耐多药结核分枝杆菌或药物敏感结核分枝杆菌的小鼠生存率[1]。 张帆等人通过miR-17-5p靶向抑制信号调节基因SIRPα的表达，提升了巨噬细胞抗结核分枝杆菌的炎症反应，有效治疗结核病[2]。梁书鑫等研究了BCL相关抗死亡基因2在抗结核分支杆菌感染时的功能机制，一方面BCL相关抗死亡基因2通过参与对巨噬细胞凋亡和自噬的调控来对抗结核分枝杆菌，另一方面BCL相关抗死亡基因2调控 miR-27b相关的炎性反应，避免过度炎性反应，维持内稳态[3]。
3 在病毒感染治疗中的应用
病毒是由一種核酸(DNA或RNA)和蛋白质构成的非细胞型有机物种。具有个体微小，结构简单的特点。其通过在活细胞内寄生复制的方式增殖。在通常情况下，病毒感染能够引发免疫反应，消灭入侵的病毒。先天免疫系统对入侵病毒的初步检测和随后的适应性免疫激活至关重要。很多学者研究利用对先天免疫反应的调节或后天免疫反应的激活实现对病毒感染的治疗
Piazza Franco M.等人利用气雾化的IgG治疗呼吸道合胞体病毒(RSV)感染。大鼠经鼻内感染RSV，3天后用含有小颗粒气雾剂释放的抗RSV抗体的人IgG处理。IgG治疗24 h后测定肺组织内病毒含量。单次雾化吸入IgG并没有使肺病理恶化，反而使肺病毒量降低了2倍。而雾化吸入利巴韦林15 min (20 mg/mL)对病毒无效。表明气雾剂化的IgG可用于RSV下呼吸道感染的治疗，其效果优于利巴韦林[4]。李营等报道利用康复者血浆治疗刺激后天免疫来治疗新型冠状病毒肺炎重症患者。在输注康复者恢复期血浆后，患者在72 h内的临床症状得到明显改善，氧饱和度、氧合指数趋于好转。提示后天免疫调节在治疗新型冠状病毒感染中的重要作用[5]。鞠秀丽等报道了一种通过间充质干细胞治疗新型冠状病毒感染重症患者的治疗方案。其主要依据间充质干细胞对炎症及免疫的调节功能实现避免炎症风暴的产生，同时修复组织损伤，有效降低了患者的死亡率[6]。
4 结语
免疫调节策略能有效避免耐药性的产生，还能够重建免疫功能，为肿瘤和感染性疾病的治疗提供了一种有效途径。目前免疫调节在临床上的应用并不少见，然而其也存在一定的安全风险，例如过度的免疫响应激活容易引发体内的炎症因子失调甚至导致严重的组织损伤。因此免疫调节更多的应用于重症患者或作为辅助治疗手段。今后，如何在免疫调节过程中平衡治疗效果和炎症副作用将会成为研究重点。
参考文献：
[1] Liang Y ， Bai X ， Zhang J ， et al. Ag85A/ESAT-6 chimeric DNA vaccine induces an adverse response in tuberculosis-infected mice[J]. Molecular Medicine Reports， 2016.
[2] 洪丹彤， 张帆， 王淑娥， et al. miR-17-5p靶向自噬相关蛋白ATG7调控巨噬细胞抗结核分枝杆菌感染作用的研究[J]. 中国生物工程杂志， 2019(6)：1-8.
[3] 梁书鑫. BAG2在巨噬细胞抗结核分支杆菌感染过程中介导免疫调控的机制研究[D].西北农林科技大学，2019.
[4] Piazza Franco M， Johnson Susan A， Ottolini Martin G. Immunotherapy of Respiratory Syncytial Virus Infection in Cotton Rats (Sigmodon fulviventer) Using IgG in a Small-Particle Aerosol[J]. Journal of Infectious Diseases， 2019(6)：6.
[5] 李营，张树超，张少强，程聪，王海燕.康复者血浆治疗新型冠状病毒肺炎疗效分析1例[J].临床输血与检验， 2020.
[6] 鞠秀丽. 间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎的潜在机制和研究进展[J]. 山东大学学报(医学版)， 2020., http://www.100md.com(刘欣悦 张文丽)
【关键词】免疫;癌症;细菌感染;病毒感染
【中图分类号】 R493 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851(2020)06-081-01
人体具有复杂而完善的免疫系统，主要由免疫分子，免疫细胞和免疫器官等组成。免疫系统可通过运作来感知并清除具有免疫原性的肿瘤和病原体，免疫反应的质量决定了感染的结果。因此，越来越多的研究期望通过调节免疫反应来对抗恶性肿瘤及治疗感染性疾病。
1 在癌症治疗中的应用
肿瘤及其微环境是转化细胞、血管、成纤维细胞和免疫细胞的复杂集合体，所有这些细胞因子都能促进肿瘤细胞生长并抑制抗肿瘤免疫的激活。由于癌细胞存在严重的突变，因此免疫系统可以对其进行识别及清除。然而，肿瘤微环境的免疫抑制特性抑制了免疫系统发挥效用。随着对癌症临床治疗的深入了解，研究学者们逐渐意识到仅仅抑制癌细胞不足以有效治疗癌症。癌症免疫学已经发展成为一个热门领域。
癌症的主动免疫治疗主要通过肿瘤抗原疫苗或肿瘤细胞疫苗等实现，后者因其安全性问题而应用受限。肿瘤抗原疫苗通常为多肽类疫苗，能够诱导肿瘤特异性表位CTL的产生及相关抗体产生，抑制肿瘤生长。被动免疫治疗法通常是通过单克隆抗体注射实现，例如以分子标记物CD20为靶点 的Rituximab用于治疗低分化B淋巴瘤，以血管内皮生长因子VEGF为靶点的Bevacizumab用于治疗转移性结直肠癌等等。
2 在细菌感染治疗中的应用
抗生素耐药性是一个全球性的公共卫生问题。多年来新型抗菌药物的不断引进在一定程度上掩盖了耐药性问题。然而，抗生素耐药发展速度逐渐超过了化合物的研发速度，这使得开发新的策略来对抗感染性疾病迫在眉睫。
由于高发病率以及药物作用效果有限，耐多药结核病(MDR-TB)已成为一个新的挑战，尤其是在发展中国家。使用编码分枝杆菌抗原的质粒DNA进行免疫治疗并结合常规化疗，是一种更快速有效的结核病治疗形式。DNA疫苗能够增强细胞免疫反应，包括控制结核病所必需的T辅助 (Th)型和T淋巴细胞免疫反应。Yan L.等人证明使用含有两份esat-6基因拷贝的嵌合DNA疫苗进行免疫治疗，提高了感染耐多药结核分枝杆菌或药物敏感结核分枝杆菌的小鼠生存率[1]。 张帆等人通过miR-17-5p靶向抑制信号调节基因SIRPα的表达，提升了巨噬细胞抗结核分枝杆菌的炎症反应，有效治疗结核病[2]。梁书鑫等研究了BCL相关抗死亡基因2在抗结核分支杆菌感染时的功能机制，一方面BCL相关抗死亡基因2通过参与对巨噬细胞凋亡和自噬的调控来对抗结核分枝杆菌，另一方面BCL相关抗死亡基因2调控 miR-27b相关的炎性反应，避免过度炎性反应，维持内稳态[3]。
3 在病毒感染治疗中的应用
病毒是由一種核酸(DNA或RNA)和蛋白质构成的非细胞型有机物种。具有个体微小，结构简单的特点。其通过在活细胞内寄生复制的方式增殖。在通常情况下，病毒感染能够引发免疫反应，消灭入侵的病毒。先天免疫系统对入侵病毒的初步检测和随后的适应性免疫激活至关重要。很多学者研究利用对先天免疫反应的调节或后天免疫反应的激活实现对病毒感染的治疗
Piazza Franco M.等人利用气雾化的IgG治疗呼吸道合胞体病毒(RSV)感染。大鼠经鼻内感染RSV，3天后用含有小颗粒气雾剂释放的抗RSV抗体的人IgG处理。IgG治疗24 h后测定肺组织内病毒含量。单次雾化吸入IgG并没有使肺病理恶化，反而使肺病毒量降低了2倍。而雾化吸入利巴韦林15 min (20 mg/mL)对病毒无效。表明气雾剂化的IgG可用于RSV下呼吸道感染的治疗，其效果优于利巴韦林[4]。李营等报道利用康复者血浆治疗刺激后天免疫来治疗新型冠状病毒肺炎重症患者。在输注康复者恢复期血浆后，患者在72 h内的临床症状得到明显改善，氧饱和度、氧合指数趋于好转。提示后天免疫调节在治疗新型冠状病毒感染中的重要作用[5]。鞠秀丽等报道了一种通过间充质干细胞治疗新型冠状病毒感染重症患者的治疗方案。其主要依据间充质干细胞对炎症及免疫的调节功能实现避免炎症风暴的产生，同时修复组织损伤，有效降低了患者的死亡率[6]。
4 结语
免疫调节策略能有效避免耐药性的产生，还能够重建免疫功能，为肿瘤和感染性疾病的治疗提供了一种有效途径。目前免疫调节在临床上的应用并不少见，然而其也存在一定的安全风险，例如过度的免疫响应激活容易引发体内的炎症因子失调甚至导致严重的组织损伤。因此免疫调节更多的应用于重症患者或作为辅助治疗手段。今后，如何在免疫调节过程中平衡治疗效果和炎症副作用将会成为研究重点。
参考文献：
[1] Liang Y ， Bai X ， Zhang J ， et al. Ag85A/ESAT-6 chimeric DNA vaccine induces an adverse response in tuberculosis-infected mice[J]. Molecular Medicine Reports， 2016.
[2] 洪丹彤， 张帆， 王淑娥， et al. miR-17-5p靶向自噬相关蛋白ATG7调控巨噬细胞抗结核分枝杆菌感染作用的研究[J]. 中国生物工程杂志， 2019(6)：1-8.
[3] 梁书鑫. BAG2在巨噬细胞抗结核分支杆菌感染过程中介导免疫调控的机制研究[D].西北农林科技大学，2019.
[4] Piazza Franco M， Johnson Susan A， Ottolini Martin G. Immunotherapy of Respiratory Syncytial Virus Infection in Cotton Rats (Sigmodon fulviventer) Using IgG in a Small-Particle Aerosol[J]. Journal of Infectious Diseases， 2019(6)：6.
[5] 李营，张树超，张少强，程聪，王海燕.康复者血浆治疗新型冠状病毒肺炎疗效分析1例[J].临床输血与检验， 2020.
[6] 鞠秀丽. 间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎的潜在机制和研究进展[J]. 山东大学学报(医学版)， 2020., http://www.100md.com(刘欣悦 张文丽)
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