孙 霖，苏 跃，耿海涛，李绵利

    (滨州医学院附属医院肿瘤科，山东 滨州 256603)

    在妇科三大恶性肿瘤中，卵巢癌(Ovarian cancer，OC)的致死率居于首位，患者的5 年生存率不到30%，严重威胁女性的身体健康及生命安全[1]。OC 的一线治疗包括肿瘤细胞减灭术联合含铂类药物的化疗，治疗后患者的病情通常能够达到临床缓解。然而，大约有70% 的OC 患者治疗后病情会复发，最终对铂类药物产生耐药性[2]。对铂类药物耐药及肿瘤复发潜在机制了解不足是OC 治疗的主要难题。顺铂(Cisplatin，DDP)是美国食品和药物管理局(the Food and Drug Administration，FDA)批准的第一个铂类化合物[3]，以往常用于OC 的治疗。近年来，临床上多将卡铂作为OC 的一线化疗药物。采用铂类药物治疗OC 尽管在治疗初期表现出一定的有效率，但多数患者最终会通过各种复杂的机制产生耐药性，导致治疗失败及患者死亡。近年来，靶向药物在铂耐药卵巢癌(Cisplatin-resistance ovarian cancer，CROC)的治疗中取得了很大进展，主要集中在抗血管生成药物和聚ADP 核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂方面。本文综述了CROC治疗的研究进展，以期为CROC 的治疗提供参考。

    1 铂耐药机制

    铂类药物可与细胞核内的DNA 碱基结合，形成交联，造成DNA 损伤，破坏肿瘤细胞DNA 的复制和转录，阻滞G2期细胞，最终导致肿瘤细胞凋亡或程序性死亡，显示出细胞毒性作用[4]。基于铂类药物的化疗，特别是在OC 的初期治疗中，表现出良好的有效率、生存率，目前仍然是OC 化疗的一线药物。然而，由于耐药的发生，导致铂类药物在OC 中的疗效显著下降或消失。铂耐药可通过多种途径发生。总体来说，影响铂类药物与肿瘤细胞DNA 结合并干扰肿瘤细胞凋亡的因素都可能导致耐药，包括细胞内药物的减少、DNA- 铂类加合物的改变、诱导细胞凋亡的下游信号通路的突变和表达变化等，具体为：其一，细胞内铂类药物积累的减少和排毒作用的加强可使OC 细胞在DDP 与DNA 结合之前减弱毒性，铜转运蛋白1(Copper influx transporter copper transport protein 1，CTR1)可调节铂类药物进入细胞的多少，从而减弱药物的作用[5]。P- 糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是三磷酸腺苷(ATP)结合和转运体家族中重要的外排转运体[6] ......