喻园园，郑伟强

    (广东医科大学，广东 湛江 524000)

    乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染呈世界性流行，全球每年约有88.7 万人死于HBV 感染，其中肝硬化和原发性肝细胞癌的相关病死率分别占30% 和45%[1]。临床上现有的慢性乙型肝炎治疗药物包括核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素-α(IFN-α)，这两类药物对慢性乙型肝炎患者实现功能性治愈的概率较低[1]。为了提高HBV 的功能性治愈率，靶向HBV 生命周期的各种直接抗病毒药物包括核心或衣壳组成抑制剂、乙肝病毒蛋白质合成/ 翻译抑制物、cccDNA 靶向剂、HBsAg 分泌抑制剂、进入抑制剂等正在开发中。本文就慢性乙型肝炎直接抗病毒药物的研究进展作一综述。

    1 核心或衣壳组成抑制剂(inhibitorsofcoresynthesis/capsidassemblymodulators，CAMs)

    乙肝病毒核心或衣壳蛋白在乙肝病毒生命周期中扮演多种重要角色，是小分子抑制剂的一个重要靶点。CAMs 的主要作用机制是通过干扰前基因组RNA(pregenomic RNA，pgRNA) 的 衣 壳 组 装 和 包 囊来抑制乙肝病毒的复制。此外，CAMs 还可通过干扰衣壳的拆解来抑制共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)的 建 立，通 过 干 扰细胞内核衣壳的循环来抑制cccDNA 的补充[2]。NVR 3-778 是第一个被证实对HBV 感染患者具有抗病毒活性并进入了临床试验的CAMs。然而，相对较差的水溶性和抗病毒效果阻碍了NVR 3-778 的进一步研发[3]。一系列NVR 3-778 的衍生物有更好的抗HBV DNA 复制活性 ......