李向科 姚雪坤

    (1.中核第四研究设计工程有限公司，石家庄 050021；2.石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司，石家庄 050035)

    1 引言

    因大部分原料药不耐热，无法最终灭菌，故在生产过程的每一个环节都要避免药品被尘埃粒子和微生物污染。根据生产工艺的不同，非最终灭菌无菌原料药主要分为溶媒结晶型、冷冻干燥型和喷雾干燥型三种。溶媒结晶是最为常见的一种无菌原料药生产工艺。

    我国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(下简称GMP)无菌药品附录规定[1]：

    第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

    第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

    与无菌制剂相比，溶媒结晶型无菌原料药还具有其自身的特殊性：使用较多易燃易爆溶媒和大宗固体物料的输送。

    根据GMP 要求及产品特性，在进行溶媒结晶型无菌原料药车间设计时，需要在工艺设备、车间布局、洁净级别划分、防止污染措施等各方面进行充分考虑。

    2 生产流程及工艺设备

    溶媒结晶型无菌原料药主要生产流程为：

    溶解 → 除菌过滤 → 结晶 → 分离 → 洗涤 → 干燥 → 粉碎 → 混合 → 分装

    (1)溶解罐一般选择材质为316L的搅拌反应釜。溶解工序常加入活性炭脱色，在除菌过滤之前要先将活性炭过滤掉，传统的除炭过滤器为板框压滤机，成本低廉，但影响环境卫生；新型的除炭装置有在线活性炭过滤器，其将活性炭复合在滤芯骨架上，操作简单清洁，但更换滤芯成本较高。

    (2)除菌过滤器一般配置为三级，第一级为预过滤器(0.45μm)，第二级为冗余过滤器(0.22μm)，第三级为主除菌过滤器(0.22μm)。

    (3)结晶罐一般选择材质为316L的搅拌反应釜，结晶罐要求内表面无死角，抛光度≤0.4μm，罐体形状要利于灭菌冷凝水排净。

    (4)分离设备常用卧式刮刀离心机或抽滤器，使用此类设备要有避免外界微粒进入和防止无菌状态受到破坏的措施。现在常用过滤洗涤干燥机(三合一)将分离、洗涤、干燥三个步骤合并在一台设备上完成，简化了物料运转流程，减少了物料的暴露机会，提高了生产效率和产品质量。

    (5)干燥设备除了过滤洗涤干燥机外，较为常见的还有双锥干燥机和单锥干燥机。采用双锥干燥机要充分考虑设备内部真空管道的清洗和灭菌；单锥干燥机内部设有搅拌桨或螺带，还能起到混合器的作用，与双锥干燥机相比 ......