郑光辉

    (广东怡翔制药有限公司，广东广州 511325)

    大容量注射剂中的微粒系指50μm 以下的微小颗粒物质的总称。随着医学水平的发展，人们对静脉输液中不溶性微粒对人体造成的危害认识也越来越清晰，不溶性微粒一旦进入人体内，由于不能参与体内代谢，对人体造成的损害有时要10 ～ 20年才能体现出来，潜伏期较长。主要的危害如下：① 进入人体重要脏器：0.5 ～ 2.0 μm 的微粒可进入脾脏；0.1 ～ 0.5 μm可进入肝脏；0.01 ～ 0.1 μm 可进入骨髓；15 ～ 25 μm可沉淀在肺细胞壁毛细血管上[1]。② 引起输液的热原反应。③ 较大的不溶性微粒引起毛细血管堵塞，产生静脉炎、水肿和肉芽肿等。

    作为输液产品质量控制的关键指标之一，各国药典也对大容量注射剂中不溶性微粒的标准也做了明确的限定。《中国药典》规定每1 mL 中含10 μm及以上的微粒数不得过25 粒，含25 μm 及以上的微粒数不得过3 粒[2]。由于其具有在现实临床上的危害和法规的要求，对大容量注射剂的控制过程中的要求是比较高的。

    1 不溶性微粒产生的主要原因

    1.1 原/辅/包材的影响

    大容量注射剂生产中所用到的原辅料、生产用水(纯化水和注射用水)、丁基胶塞、玻璃瓶、软包装输液用膜及其配件(接口、组合盖等)等都有可能对产品微粒造成影响。

    1.2 生产设备的影响

    生产设备设施不符合GMP 要求，生产线产生新污染源对药品生产直接构成污染或增加污染机率，目前国内设备在生产工艺和制造材质上存在着较大的差异，例如：塑瓶输液用瓶的生产工艺存在着两步法和一步法制瓶；输液用直接与药液接触的储罐和管路要采用316L 材质的不锈钢。这些都可以直接对药液的不溶性微粒产生直接的影响 ......