李匡元，李娟，张怡，门靖

    (1.陕西万盛健康产业有限公司，陕西西安 710000；2.西安万隆制药股份有限公司，陕西西安 710119)

    罗匹尼罗(Ropinirole)，化学名称：4-(2-二正丙基胺乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，结构式见Chart 1，CAS号：91374-21-9，分子式：C16H24N2O，分子量：260.375 g/mol，商品名：Requip。该药物由英国葛兰素史克(GlaxoSmithKline，GSK)研发，于1997年首次被批准用于帕金森病(Parkinson's Disease，PD)，后被批准用于治疗中度到重度的不宁腿(多动腿)综合症(Restless Legs Syndrome，RLS)[1-4]。罗匹尼罗的药理作用是作为多巴胺受体激动剂(Dopamine Agonist)，增强多巴胺的作用，矫正中枢神经传导素的不平衡，解除症状并维持病人的自主性与活动力[5-6]。

    2-甲基-3-硝基苯乙腈是合成罗匹尼罗原料药的关键中间体，已报道的合成路线依据起始物料主要有两种路线。路线一是以邻二甲苯为起始原料，经硝化、氧化、水解、还原、氯化和氰化等6 步反应制备[7]。路线合成工艺如图1所示，该反应步骤冗长，同时涉及硼氢化钠、有毒品三氯化磷的使用；该工艺引入氰基的原理是通过氯代烃与剧毒品氰化钾反应获得的，使用大量的氰化物必然会污染环境和造成人身伤害，危险性大，废液处理困难，总收率仅3.3%，成本较大，不适合工业放大生产。

    图1 2-甲基-3-硝基苯乙腈合成路线一Fig.1 The first synthesis route of 2-methyl-3-nitrophenylacetonitrile

    路线二采用上述路线中间体2-甲基-3-硝基苯甲醛为起始原料，通过还原、氯代和氰代三步反应制备[8]。路线合成工艺如图2所示，该合成路线的优势是针对繁琐的实验合成步骤进行了优化，缩短了实验工期和设备成本，同时采用二氯亚砜替代三氯氧磷，避免大量废液的产生。但是仍存在诸多不足，还原步骤反应液需要分馏，再者不可避免地使用剧毒品氰化物，限制其工业化生产。 ......