(上海康鹏科技股份有限公司，上海 200331)

    阿帕鲁胺(apalutamide)，化学名为4-[7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5，7-二氮杂螺[3-4]辛烷-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，是由强生公司研发、美国FDA 批准的第一个用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌药物[1]，具有广阔的开发前景。因此，研究其绿色合成工艺具有重要的现实意义。

    据文献报道，阿帕鲁胺主要通过中间体2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶和N-甲基-2-氟-4-(1-氰基环丁胺基)苯甲酰胺经环合反应制备得到[2]。而中间体2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶由2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶与硫光气反应得到[3]。2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶的合成路线主要有以下2 条：① 以3-三氟甲基吡啶为原料，经N-氧化、氰化、硝化、还原得到，反应总收率为5.0%[4]。该法中使用了甲基三氧化铼、三甲基氰硅烷等价格昂贵的试剂，成本较高，且使用有毒的硫光气，工业生产中存在安全隐患。② 以2-羟基-3-三氟甲基吡啶为原料，经硝化、溴代、氰化、硝基还原得到，反应总收率为40.3%[5]。该法反应总收率较高、原料易得，但硝化反应有较多的“废酸”产生，且氰化反应使用了毒性较大的氰化亚铜，对环境有较大污染并且存在安全隐患。

    为了进一步降低成本，减少对环境的污染，本文在路线②的基础上对硝化、氰化和异硫氰酸酯合成三步反应进行了较大的改进，取得了较好的效果。硝化工艺由“混酸”硝化改为Zn (OTf)2催化下的98%硝酸硝化，提高了反应收率，并减少了“废酸”的排放；氰化工艺将氰化试剂由Cu (CN)2改为K4[Fe (CN)6]·3H2O，避免使用毒性高的Cu (CN)2作为原料，反应收率也有较大的提高；最后一步异硫氰酸酯的制备工艺，采用二硫化碳代替毒性较大的硫光气，减少了对环境的污染并降低了反应的危险性，且得到了外观较好，含量较高的2-氰基-3-三氟甲基-5-异硫氰基吡啶。优化后，6 步反应总收率65.6%，产品液相色谱含量99.1%。该工艺成本较低、操作方便、反应条件温和、绿色环保，具有工业放大的前景。

    1 实验部分

    1.1 主要仪器与试剂

    安捷伦1200 系列液相色谱仪(美国安捷伦公司)、Agilent 1200/6220 液相色谱-质谱联用仪(美国安捷伦公司)、HP6890/5973MSD 型气相-质谱联用仪(美国HP 公司，EI 离子源)、Advance DMX400 型核磁共振仪(TMS 为内标 ......