李博涛，张军伟，李明智

    (1.西安万隆制药股份有限公司，西安 710119；2.陕西丽彩药业有限公司，陕西咸阳 712000)

    特泊替尼(Tepotinib)[1]是全球第一个被批准用于治疗携带MET 基因改变的晚期NSCLC 患者的口服MET 抑制剂。默克公司发现的一种口服MET 激酶抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET(基因)改变——包括METex14[2-3]跳跃改变、MET 扩增、MET 蛋白过度表达——引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET 改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。除了NSCLC 之外，默克也正在积极评估其联合新疗法治疗其他肿瘤适应症[4]。

    在全球范围内，肺癌是最常见的癌症类型，也是癌症死亡的首要原因，每年确诊200 万例，死亡170 万例。目前，在多种类型癌症中，已发现了3 种MET 信号通路改变(包括METex14 跳跃改变、MET扩增、MET 蛋白过度表达)，这与肿瘤的侵袭行为和不良的临床预后相关。据估计，MET 信号通路改变发生在3% ～ 5%的NSCLC 病例中。

    目前，该化合物1 报道的合成路线很少，经查找文献 [5]，该化合物有以下几种合成路线，路线一：以3-乙酰苯腈为起始物料合成目标化合物，此路线起始物料价格高昂，不适合工业化生产；路线二：以4-(4-氨基苯基)-4-氧代丁酸为起始物料经腈基化，关环合成目标化合物，此路线要用到氰化钾，剧毒物不适合工业化生产；最终我们通过以3，6-二氯哒嗪为起始物料经取代、偶联、水解制备特泊替尼关键中间体，操作简便、原料易得、产物纯度高。

    1 实验部分

    1.1 3-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯甲腈的合 成

    1.2 仪器和试剂

    仪器： AV-400 MHz 型核磁共振仪 (氘代二甲基亚砜 DMSO-d 6 为溶剂，德国Bruker 公司)、3100 型质谱仪(电喷雾质谱法 ESI-MS ，美国 waters 公司)、 LC-2010 型液相色谱仪 (高效液相色谱法HPLC 测定，日本岛津公司)。

    试剂：3，6-二氯哒嗪 (含量>98.0% ，上海源叶生物科技有限公司)、三苯基磷二氯化钯 (含量>99.0% ，西安凯立新材料股份有限公司)、3-氰基苯硼酸(含量 >99.0% ......