姚玉成

    (正大天晴药业集团股份有限公司，江苏 连云港 222062)

    1 问题的提出

    当前，吸入剂药品由于可快速到达呼吸道和肺部等病灶部位，吸收迅速，起效快[1]，且无口服药品的胃肠道、肝脏首过效应，已成为呼吸道疾病，如哮喘、慢阻肺(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、呼吸道感染、肺囊性纤维化等疾病的首选疗法之一，正在呼吸治疗领域发挥着巨大优势。吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸气形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂[2]。吸入剂药品作为一种药械一体化的高端制剂产品，其良好的疗效、巨大的市场需求越来越引起重视，然而，国内吸入剂药物市场几乎为阿斯利康、勃林格殷格翰、葛兰素史克等药企所垄断。为满足国内呼吸疾病等患者的用药需求，提升吸入剂药品可及性，降低国人用药负担，国内药企在吸入剂药品的研发创新和产业化方面进行了大量工作，众多吸入剂药品商业化大生产车间得以新建和改建，在GMP 合规及确保吸入剂药品生产质量的前提下，扩大吸入剂药品产能，由于吸入剂药品有自身的若干特有属性，其生产车间布局方案也应该结合其生产特点，采取针对性的设计思路，本文对此作了一些思索和探讨。

    2 问题的分析

    吸入剂药品是通过呼吸道直接吸进肺部给药，这种特殊的给药途径，决定了吸入剂药品相比普通口服药品有较特殊的质量属性[3]。例如，被微生物污染的吸入性药品如果被患者吸入，很可能引起患者肺部二次感染；被颗粒异物污染的吸入性药品，直径大于5 μm 的污染颗粒易造成支气管炎症，直径小于5 μm的污染颗粒可进入肺泡，引起肺纤维化，故吸入性药品对微生物污染和颗粒污染的质量控制要求相对OSD 口服固体制剂更加严格。

    美国FDA 在21CFR §200.51 规定，所有含水的口腔吸入剂药品应无菌[4]。中国药典2020 版规定，“吸入喷雾剂和吸入液体制剂应为无菌制剂”[2]，非无菌的呼吸道吸入给药制剂的微生物限度标准相比OSD 药品要求更加严格；对于口腔吸入干粉剂而言，每1 g 供试品中需氧菌总数可接受的最大菌数为200CFU，霉菌和酵母菌总数可接受的最大菌数为20CFU，且不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球，铜绿假单胞菌、耐胆盐革兰阴性菌；而对于OSD 药品而言，分别只需控制在2000 和200CFU/g[5]。

    欧盟GMP 附录10 针对带压吸入气雾剂的生产，也特别强调应尽可能注意减少生产时的微生物污染和微粒污染；吸入气雾剂的产品或洁净组件的暴露区域 ......