张立斌，贾全，田洪年，魏宝军

    (华北制药河北华民药业有限责任公司，河北 石家庄 052165)

    头孢类抗生素是临床应用较为广泛的抗菌药物，半合成头孢菌素是一类抗菌谱广、疗效高、毒性低、抗菌活性强的抗生素[1]。头孢克洛为第二代口服头孢菌素，1975年由美国Lilly 公司研发[2]，1982年在美国上市，对产青霉素酶和不产青霉素酶的金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌[3]等大部分菌株具良好抗菌作用。对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌和淋球菌亦有一定抗菌活性。

    头孢克洛化学法工艺生产过程中，副反应多，产品杂质高，并且使用大量有机溶剂[4]，不利于环保；酶法绿色工艺纯水相反应、结晶，条件温和副反应少，不使用有机溶剂，绿色环保，且能够满足下游口服制剂一致性评价需求。市售头孢克洛有多种剂型如片剂，胶囊、缓释片或干混悬剂，如果头孢克洛原料药的粒径较为单一，则不能满足各种剂型的要求，试验在头孢克洛酶法合成工艺的基础上，使用不含有机溶剂的结晶液，以等电点的结晶方式[5]，进行筛选合适的产品粒度分布控制条件，提升酶法工艺结晶技术水平，使产品的粉体学指标更适用于头孢克洛口服制剂生产，从而解决原料药的粉体学属性对下游制剂生产工艺的制约。

    1 实验部分

    1.1 实验材料

    仪器：高效液相色谱仪(agilengt 1260，安捷伦)；卡尔费休式水分仪(V20，梅特勒-托利多仪器有限公司)；机械搅拌器(Rw-20，德国IKA)；小型冷却水循环装置(CCA-1111，东京理化、上海爱朗仪器有限公司)；偏光显微镜(BK-POL，重庆奥特光学仪器有限公司)。

    主原料：7-ACCA(浙江东邦)，D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐(国药威奇达)，固定化青霉素酰化酶(湖南福来格)。

    试剂：精制氨水和稀硫酸采用工业级，纯化水为实验室自制纯化水。

    1.2 实验

    根据参考文献[6] ......