张绿茵，兰为环 ，刘朋 ，李爽，唐海

    (1.江苏天士力帝益药业有限公司，天津 300400；2.天士力控股集团有限公司，天津 300400)

    米诺膦酸(minodronic acid)化学名为1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1， 1-双膦酸，为第三代含氮芳杂环双膦酸盐类药物，米诺膦酸能够抑制破骨细胞法尼焦磷酸合成酶(FPP)的活性，降低骨转换，进而防治骨质疏松，是由日本小野药品工业株式会社和Astellas制药株式会社共同开发，于2009年在日本上市[1-3]，临床上常用的为其一水合物，结构式见图1[4]。

    图1 米诺膦酸水合物Fig.1 Minodronic acid hydrate

    根据米诺膦酸的合成路线[5-6]，米诺磷酸是以2-氨基吡啶和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯为起始原料，经过亲核加成反应制得关键中间体2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，然后再经水解、磷酸化、精制获得米诺膦酸成品。

    图2 中间体合成路线Fig.2 Intermediate synthesis route

    反应过程中，2-氨基吡啶既是反应物，又具有一定的碱性，在乙腈回流的高温下，随着产物的生成，也产生了水，通过浓缩除溶剂得到该中间体，该中间体为油状液体，工艺过程实际操作时，浓缩后就连续进行下一步反应，故最初该中间体没有建立相应的质量标准，仅通过反应过程TLC监控，但由于TLC方法对起始原料的残留不能准确定量，造成后续反应较难除去，影响最终产品质量，故此文建立了一个更加有效监测该中间体的GC的方法。

    1 实验部分

    1.1 仪器与试剂

    7890A型气相色谱仪(安捷伦科技有限公司)；XS105型DU电子分析天平(梅特勒-托利多国际有限公司)；Agilent DB-624(30 m×0.320 mm ......