陈旭东

    (复旦大学上海医学院 分子医学教育部重点实验室，上海 200032)

    肿瘤的起源目前有体细胞学说和干细胞学说。如果说宇宙起源于大爆炸，那肿瘤则是细胞在人体里的大爆炸。恶性肿瘤是来自干细胞的大爆炸而良性肿瘤是来自体细胞的大爆炸，因为致肿瘤因子既要改变与“增殖”相关的基因或基因组，又要改变与“分化”相关的基因或基因组，而干细胞具有自主分化的功能，无需改变。本综述以乳腺癌为例，介绍目前恶性肿瘤的基础研究热点和方向，着重说明干细胞的研究现状。

    1 乳腺(癌)干细胞

    正常乳腺组织由乳腺干细胞分化而来。而肿瘤的干细胞假说则认为乳腺癌来源于分化不同阶段的乳腺干/前体细胞的突变，这对乳腺癌的异质性是很好的解释。由于以前缺乏特异的分子表面标记和体外培养系统以维持干细胞的未分化状态，乳腺(癌)干细胞的分离和培养受到制约。Al-Hajj等[1]成功鉴定了乳腺癌干细胞为CD44+CD24-Lin-的细胞亚群。参照胚胎干细胞、神经干细胞的培养方法，目前已成功分离和培养乳腺干细胞：以“mammospheres”(乳腺细胞团)的形式，悬浮生长在无血清培养基上。并证实富含自我更新能力和分化成乳腺组织的三种细胞系(导管上皮、肌上皮、腺泡上皮)的未分化细胞。“mammospheres”亦含有ER+增殖前体细胞。若将“mammospheres”的细胞与成纤维细胞混合，在NOD/SCID小鼠的清洁乳腺脂肪垫上，可重建具有导管腺泡结构的正常乳腺组织[2-4]。依照同样方法成功分离和培养了乳腺癌细胞系MCF-7及临床标本的乳腺癌干/前体细胞[5]。基因表达谱分析提示，“mammospheres”与血液、神经及胚胎干细胞有显著的重叠。影响干细胞自我更新的信号通路有Notch、Hedgehog、侧翼蛋白(Wnt)、LIF等，前三者亦参与细胞命运的决定。正常干细胞与肿瘤干细胞共享某些特征：自我更新能力、端粒酶表达、分化能力、抗凋亡及特异位点的宿驻。肿瘤的转移和复发可能与肿瘤干细胞有关，因此，肿瘤干细胞的研究成为热点。

    2 Wnt信号通路

    由Wnt介导的信号通路在进化上高度保守 ......