黄旭程，王莹，黄智慧

    (温州医科大学，浙江 温州，325035，1.检验医学院；2.基础医学院)

    ·综 述·

    阿尔茨海默氏病新易感基因的研究

    黄旭程1，王莹1，黄智慧2

    (温州医科大学，浙江 温州，325035，1.检验医学院；2.基础医学院)

    在阿尔茨海默氏病(AD)新易感基因领域研究中，经典的基于连锁基因和候选基因的关联研究已经逐渐被外显子测序、全基因组测序(针对孟德尔型AD)和全基因组关联研究(针对非孟德尔型AD)等替代。通过新技术寻找到的新易感基因有助于研究潜在的疾病机制。除了大样本检测新风险因素外，新一代测序方法可以对很小数量的患者进行检测。今后的研究重点将更注重转化医学的研究、单个患者的测序和个体患者生物材料的收集，这些将成为遗传子研究的核心单位。当然这一转变需要遗传科学家和临床神经科医师的紧密合作。本文对AD遗传学的最新发现和应用进行综述。

    阿尔茨海默氏病；新易感基因；外显子测序；全基因组测序；全基因组关联研究

    预计2030年全球将有6 600万老年痴呆症患者，2050年患者人数将会高达1.15亿。阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)是老年痴呆症患者的主要疾病之一，且研究表明AD患者的病情越重，其认知功能和生活自理能力越差[1]。临床诊断上可将其分为早发型(<65岁)和迟发型(>65岁)两类。AD的病理学特征是存在淀粉样Aβ肽缠结斑块以及神经细胞中高度磷酸化的微管相关蛋白tau(microtubule-associated protein tau，MAPT)。目前已知，无论是早发型还是迟发型AD都有遗传因素。迄今在早发型AD中已发现三个突变基因，这三个基因的突变奠定了淀粉样蛋白在AD中的核心作用，淀粉样蛋白通路因此成为了AD机制中研究最广泛的通路。然而，除了常染色体显性遗传的家系外，AD的遗传模式并不是简单的常规遗传方式，而是由多种遗传和环境因素综合造成的，也就是说更适合定义为一种复杂遗传背景的疾病。另一方面关于迟发型AD，研究预测其具有高达80%的遗传力[2]。而先前许多年来的研究只证明一个遗传风险因子：ApoE ε 4等位基因，明确地参与了AD的发生发展。随着科学技术的进步，大规模的全基因组关联研究项目开始出现，能同时识别整个基因组数以百万计的遗传变异，因此能迅速识别出迟发型AD中十多个风险基因[3-4]。同时这些风险基因的发现会促使人们去关注其他相关通路，如脂质代谢、免疫系统和突触功能的机制等。

    通过AD全基因组关联研究的Meta分析有助于阐明更多的危险因素[3-4] ......