孙余省，朱冠保，金劲激，陶礼钧，朱维星，方军

    (温州医科大学附属第一医院，浙江 温州 325015，1.创伤外科；2.胃肠外科)

    ·论 著·

    查尔酮类似物A59促人结肠癌细胞凋亡及其机制

    孙余省1，朱冠保2，金劲激2，陶礼钧1，朱维星1，方军1

    (温州医科大学附属第一医院，浙江 温州 325015，1.创伤外科；2.胃肠外科)

    目的：通过对经初步筛选证明具有生物活性的查尔酮类似物A59可能涉及的信号通道进行检测，进一步明确其抗肿瘤活性及作用机制。方法：对于以查尔酮为先导物设计合成类似物，以MTT法检测其对于人结肠癌细胞(HCT-116)的杀伤作用，筛选出具有较好生物活性的化合物A59。通过FCM法检测A59诱导HCT-116细胞凋亡和抑制细胞周期的情况。Western blot法检测HCT-116细胞中A59对ATF4及CHOP表达的影响。利用siRNA技术敲除CHOP后，用免疫荧光和FCM法检测在A59对于细胞凋亡的影响。结果：通过对自行设计合成查尔酮类似物进行筛选，发现A59对于HCT-116具有较强的增殖抑制作用(IC50=7.6 μmol/L)。通过FCM法检测发现A59是通过诱导HCT-116细胞发生凋亡并抑制细胞周期发挥其生物活性。通过Western blot法检测发现A59剂量依赖性激活内质网应激信号通路中的关键蛋白CHOP，并通过siRNA基因沉默技术进一步确证A59是通过刺激CHOP的过表达发挥促进细胞凋亡的作用。结论：查尔酮类似物A59通过激活内质网应激信号通道中的关键蛋白CHOP来发挥对CHT116的增殖抑制作用。

    查尔酮类似物；肿瘤药；细胞凋亡； CHOP

    结肠癌是常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率呈明显上升趋势[1]。虽然手术切除在癌症治疗中发挥着重要作用，但化疗仍然是肿瘤治疗的主要手段之一。目前部分化疗药物的不良反应大且耐受性差局限了其在部分患者中的使用，而一些传统天然药物中的化合物体现出了不良反应小，抗肿瘤能力强的特点[2]。

    查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物，广泛存在于天然药物中，其分子结构柔性大，能与不同的抗体结合，具有毒性低、较好的抗肿瘤、清除氧自由基、抗菌等生物活性[3-7]。但查尔酮虽然有抗癌活性，但活性并不理想。迄今为止虽有多种查尔酮类化合物运用于临床，如利胆药甲氧查尔酮、治疗静脉曲张的橙皮苷甲基查尔酮等，但鲜有成药用于肿瘤的相关治疗[8]。为了发现抗肿瘤效果更佳的查尔酮类似物，本研究以查尔酮为母核设计合成化合物A59 ......