何琴，张焕，杜旭泽，郭焘宁，叶发青

    (温州医科大学 药学院，浙江 温州 325035)

    信号转导和转录激活因子(signal transduction and activators of transcription，STAT)蛋白家族是一类能将信号从细胞外传导至细胞核内，进而引起相应的靶基因转录的胞浆蛋白[1-3]。STAT3是STAT蛋白家族7个成员(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6)之一，能够参与细胞增殖、分化和凋亡，调节血管生成等生物活动，具有多种重要的生物功能[4-7]。STAT3 的信号通路主要有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)信号传导通路、IL-6介导的JAK-STAT3途径和SRC基因介导的信号传导途径。当细胞因子(如IL-6)或生长因子(如EGFR)等识别激活受体后，受体复合物募集STAT3，STAT3磷酸化、二聚化及核易位，与相应靶基因结合，调节靶基因的表达[2，8-9]。研究表明，在皮肤癌[10]、肺癌[11]等多种癌细胞中存在STAT3异常表达和持续激活的现象，但在正常组织细胞中STAT3瞬时激活，且受到严格调控[2，12]。此外，STAT3的过度激活还能产生免疫抑制作用，因此，阻断STAT3的异常活化不仅能抑制肿瘤细胞的恶性增殖，还可增强机体的免疫能力[13-14]。所以，STAT3作为研究抗肿瘤药物的热门靶点之一，受到广泛的关注。

    目前，STAT3抑制剂主要分为肽类、拟肽类及非肽类小分子抑制剂。虽然肽类和拟肽类STAT3抑制剂具有较高的活性，但存在透过细胞膜较困难，在体内肽键容易代谢，生物利用度较低等问题，因此，STAT3小分子抑制剂的发现成为一大热点[1-2，15-16]。但是市场上尚没有经FDA批准的用于癌症临床治疗的STAT3小分子抑制剂。因此，开发活性较强，不良反应小，安全性高，类药性好的STAT3小分子抑制剂具有重要的意义。

    STAT3小分子抑制剂S3I-V4-01是通过计算机模拟筛选获得的[17-18]，对STAT3具有一定选择性，能够有效抑制STAT3的二聚化及磷酸化，对人乳腺癌细胞MDA-MB-231、胰腺癌细胞Panc-1及前列腺癌细胞DU145仅具有适度的抗增殖作用，IC50分别为(82.4±1.4)μmol/L、 (197.6±2.1)μmol/L和 (75.4±3.4)μmol/L。本研究通过对STAT3小分子抑制剂S3I-V4-01进行结构修饰，以提高其对肿瘤细胞的抗增殖活性 ......