严茜茜，黄罗仪，王朝杰，向铮

    (1.温州医科大学 药学院，浙江 温州 325035；2.温州市第七人民医院 药剂科，浙江 温州 325000)

    阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种起病潜隐，病症呈进程性渐进的神经退行性疾病，具有记忆衰退，认知恶化，执行能力丧失以及行为改变等特性。在高龄人群中易生成痴呆，占全部痴呆类型的近60%[1]，严重降低当代老年人生活质量。AD病理复杂并伴多种代谢途径共同参与[2]，其发病机制假说众多，主要有胆碱能神经元损伤机制[3]，β-淀粉样蛋白级联机制[4]、τ蛋白过度磷酸化机制。2020年4月，美国南加州大学凯克医学院的研究团队又提出了新的血脑屏障破坏机制[5]。各机制之间相互联系，互为影响，错综复杂，尚无统一认识。目前临床用药品种少，主要有美金刚、多奈哌齐、石杉碱甲、卡巴拉汀、加兰他敏五种药物，且疗效有限，对治疗AD新药的研制有迫切需求。结构决定性质，对于已上市药物的结构研究可以更好地帮助我们了解药物的本质。理论方法是衔接分子结构与实验结果的桥梁，理论计算帮助我们从分子水平理解宏观性质。这五种抗AD药物在油性状态下的结构和性质，系统的整体和局部反应性描述未见报道，在模拟大脑环境下的计算研究将更助于本课题组从分子水平上理解抗AD药物的作用机制。

    1 材料和方法

    采用密度泛函理论(density functional theory，DFT)中杂化泛函B3LYP[6]方法，在TZVP基组水平上对五种药物进行几何结构优化和电子结构计算，在此基础上获得分子表面静电势(molecular electrostatic potential，MEP)、紫外-可见光谱(UV-Vis)和概念密度泛函系列指数。考虑到药物作用大脑环境，采用环己烷为溶剂进行模拟，运用导体极化连续模型(conductor-like polarizable continuum model，CPCM)进行模拟计算，计算工作通过G16[7]程序包完成，图像借助Gaussian View 6.0和Multiwfn3.6[8]软件进行分析和绘制。

    2 结果

    2.1 几何结构分析 将五种药物在B3LYP/TZVP水平下优化，得到最稳定构象及部分键长见图1。五种药物均具有环状疏水结构，如苄基、吡啶、苯环等，这与抗AD药物需要通过血脑屏障，具有一定的亲油性相吻合，可见抗AD药物有一定的结构共性，而分子本身结构的差异，又导致了其作用机制的不同。观察五种药物分子极性键的情况 ......