李震岳，翁约约，，黄罗仪，王朝杰

    1.温州医科大学定理临床学院 温州市中心医院 药剂科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学 药学院，浙江 温州 325035

    2020年WHO发布报告[1]称，2019年全球新发结核病患者约996万，新增150万耐药性结核病患者，包括单药耐药结核病(monodrug-resistant TB，MR-TB)、多耐药结核病(polydrug-resistant TB，PR-TB)、耐多药结核病(multidrug-resistant TB，MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drugresistant TB，XDR-TB)等[2]。临床常用抗结核药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素等，备选药物有左氧氟沙星、莫西沙星和阿米卡星等[3]，但MDR-TB的全球平均治愈率仅维持在55%左右[4]。

    随着耐药结核病患者的增多，研究和开发新的抗结核药物已成为全球消除结核病的重要战略组成部分。ZHAO等[5]报道了基于噁唑烷酮结构合成的17类86种化合物，通过系列体内和体外实验发现，构象限制性的19c比目前临床用于治疗MDR-TB药物利奈唑胺(Linezolid，Lin)[6]，正在进行临床试验的舒特唑胺(Sutezolid，Sut)[7]、德帕唑胺(Delpazolid，Del)[8]和TBI-223(223)[9]安全性和疗效更佳。本研究将对上述五种化合物的结构和性质进行计算分析，探索内在关系，促进MDR-TB新药研发。五种化合物的2D结构式见图1。

    图1 五种化合物的2D结构式

    1 计算方法

    药物分子构象采用MMFF94力场进行分子力学计算，在GaussView6.0中的附加模块GMMX中实现。使用默认参数集，总能隙为3.5 kcal·mol-1。当超过10 000次试验的限制，或经过50次连续试验，仍没有新的构象位于能量间隙内全局最低限度，则停止搜索。

    理论计算采用密度泛函理论的M06-2X方法，在6-311+G(2d，p)基组水平上对图1五种化合物在真空环境几何结构和电子结构进行优化，再进行红外(IR)振动光谱、紫外-可见(UV-Vis)吸收光谱、电子圆二色(ECD)谱计算。已有文献[10]报道显示，M06-2X这种双杂化元广义梯度近似方法(DH m-GGA)在预测分子几何形状、拉曼强度、热化学和动力学、非共价相互作用等方面表现良好 ......