陈建彤，卢露，金之怡，南燕，应磊，汪洋

    1.温州医科大学 病理生理学教研室，浙江 温州 325035；2.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 儿童急危重症医学科，浙江 温州 325027；3.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 新生儿科， 浙江 温州 325027

    对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)作为一种解热镇痛药物自1955年使用以来一直占据主导地位[1]。治疗剂量下的APAP具有很好的疗效，但一旦摄入过量就会造成肝毒性。成人APAP的推荐剂量为650～1 000 mg/4～6 h，不超过4 g/d。儿童剂量为15 mg/(kg·6 h)，最高60 mg/(kg·d)。毒性产生剂量为7.5～10 g/d(成人)、140 mg/kg(儿童)[2]。APAP是引起药物性急性肝损伤最常见的药物之一，并成为欧美等发达国家引起急性肝衰竭的最主要因素[3]。研究表明，线粒体氧化应激是APAP所致肝损伤(APAP-induced liver injury，AILI)的主要细胞事件。据此，N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC)被用作治疗AILI早期的一种有效解毒剂。然而，狭窄的治疗窗口以及不良反应限制了它的使用。目前，除了线粒体氧化应激外，还有许多其他的细胞过程参与了AILI的发病，包括I相/II相代谢、无菌性炎症、内质网应激、自噬、微循环功能障碍等。这些过程为更有效地治疗AILI提供了新的靶点。笔者综述了APAP肝毒性涉及的各种细胞事件以及针对这些事件可能的治疗措施，有望为AILI或者相关急性肝损伤的治疗提供新的思路。

    1 以APAP肝脏代谢机制为靶点的治疗

    药物在肝脏中代谢一般分为两个阶段。第一阶段称为I相反应，主要通过氧化、还原及水解反应，产生一系列包括氧自由基在内的肝细胞毒性产物；第二阶段称为II相反应，主要通过结合反应来解毒。APAP的代谢主要发生在肝微粒体内。大部分(约90%)APAP都进入了II相代谢途径，在II相代谢过程中，UDP-葡萄糖醛基转移酶和磺基转移酶催化APAP生成无毒性的葡萄糖醛基化和硫酸化的代谢物，这些代谢物通过尿液被排出体外[4]。极少量的APAP(约2%)在没有任何代谢的情况下随尿液排出。APAP的另一部分(约10%)被肝细胞色素P450酶系统的 CYP2E1转移到I相氧化，在此过程中形成了一种高度活性的毒性代谢物N-乙酰-对苯醌亚胺(N-acetylp-benzoquinoneimine，NAPQI)。APAP肝毒性从生成毒性代谢产物NAPQI开始 ......