余晓敏，常国林，郑逸旸，陈诚，唐施艺，吴鑫媛，吕佳，林向阳，朱丽青

    1.温州医科大学附属第一医院 医学检验中心 浙江省检验诊断及转化研究重点实验室，浙江 温州 325015；2.温州医科大学附属第一医院 温州市血液学重点实验室，浙江 温州 325015；3.温州医科大学附属第二医院 病理科，浙江 温州 325027

    遗传性蛋白C缺陷症(inherited protein C deficiency, IPCD)是由位于2号染色体2q13-2q14的蛋白C基因(protein C gene, PROC)突变所引起的常染色体隐性、显性或不完全显性遗传性疾病[1]，全球发病率约为1/16 000[2]。IPCD的典型临床症状包括血栓性并发症、暴发性紫癜、弥漫性血管内凝血和新生儿期继发性出血，与PROC突变类型密切相 关[3]。截至目前，已报道300多种PROC突变[4]。IPCD可分为两种类型：I型表现为蛋白C(protein C, PC)抗原水平和功能同时降低，II型表现为PC功能降低而抗原水平正常，或PC活性远低于抗原水平，大多数IPCD属于I型缺陷[5]。虽然IPCD于1981年就曾被首次报道[6]，但其具体致病机制至今尚未完全明晰。本课题组发现了1个由p.Ala333Thr突变引起的I型IPCD家系，家系成员中多位有血栓形成史[7]，经测序发现患者PROC的第9号外显子存在c.1084G>A杂合错义突变，导致p.Ala333Thr，但基因突变导致PC含量降低的分子机制尚不明确。因此，本研究构建PC p.Ala333Thr突变型质粒，通过体外实验对PC p.Ala333Thr突变导致IPCD的致病机制进行探讨。

    1 材料和方法

    1.1 先证者及其家系 先证者及其家系6人均纳入研究，随机抽取本院100名健康成年人作为对照组，其中男45例，女55例，年龄12～58岁。本研究通过温州医科大学附属第一医院的伦理委员会审查(伦理批号：KY2022-R050)，且所有受试者均知情并签署知情同意书。先证者，女，39岁，因双下肢反复疼痛前往温州医科大学附属第一医院就诊。既往有下肢深静脉血栓形成史，长期口服华法林抗凝，家族中父亲因脑静脉窦血栓死亡，哥哥因肺栓塞死亡，家系图见图1。入院检查：PC活性39%，抗核抗体1∶320阳性，下肢血管超声显示左小腿深静脉血栓形成，临床诊断为“PC缺陷症，系统性红斑狼疮，下肢深静脉血栓形成”。 ......