刘艺唐，丁孜涵，程文青，蔡哲旸，沈琳杰，郭卫，2

    温州医科大学，浙江 温州 325035，1.眼视光学院(生物医学工程学院)；2.眼视光学和视觉科学国家重点实验室分子神经药理学实验室和眼-脑研究中心

    外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1 (ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase-1, ENPP1)是最早发现的外核苷酸-焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员，又称磷酸二酯酶1(phosphodiesterase 1)或CD203a。早期的研究发现，该酶在细胞外腺苷代谢过程中发挥重要作用。作为重要信号分子的腺苷，其细胞外的代谢受到严格的调控(见图1)：除了经典的CD39-CD73腺苷代谢通路之外，尚存在CD38-ENPP1-CD73代谢途径，前者CD39可将胞外的ATP转化成AMP，而后AMP被CD73转化为腺苷，后者由CD38将胞外NAD+转化为ADPR，然后在ENPP1作用下转化为AMP，而后AMP被CD73转化为腺苷[1]。腺苷通过结合腺苷受体在睡眠、认知、运动、心血管、肿瘤、炎症等多种生理病理过程中发挥重要作用[2]。因此，腺苷代谢系统已成为重要的药物研发靶点[3]，但针对ENPP1的药物研发进展较少。近些年的研究表明ENPP1是胞外环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cyclic guanosine monophosphateadenosine monophosphate, cGAMP)最主要的水解 酶[4]，在肿瘤浸润等过程中发挥至关重要的作用。因此，其作为药物治疗靶点的价值值得重视。

    图1 ENPP1参与胞外腺苷和cGAMP代谢的示意图

    本文将在简要回顾ENPP1结构的基础上，重点介绍其在生物矿化、肿瘤、心脏损伤等生理病理过程中的作用，以及针对ENPP1靶点在酶替代疗法和小分子药物方面的研发进展。

    1 ENPP1结构特点

    在还原和非还原条件下，ENPP1分别为115 kDa和230 kDa蛋白[6]。2012年，KATO等[7]报道了ENPP1的晶体结构。ENPP1是一种多结构域蛋白(见图2)，且为II型膜蛋白[8]，主要包括两个N端生长素样结构域、一个磷酸二酯酶结构域和一个核酸酶样结构域。ENPP1通过不同的结构域参与不同的生物学过程：如催化和核酸酶样结构域参与矿化 ......