顾晓东车先达李鹏翠卫小春**

    (1.山西医科大学第二医院骨科，太原030001；2.骨与软组织损伤修复山西省重点实验室，太原030001)

    骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种中老年人常见的骨关节疾病，主要病理改变为关节软骨进行性破坏、继发性骨质增生，以及软骨下骨和关节囊及韧带、半月板等结构发生的病理改变[1]。早期OA可采用理疗、运动疗法等基础治疗，随着病情加重，可加用药物治疗；若病情进一步加重，在基础治疗和药物治疗无效时，可选择手术治疗[2]。随着基因治疗技术的发展及成熟，越来越多的基因被应用到OA治疗的研究中。OA基因治疗是将目的基因引入关节腔中，使目的蛋白在关节腔中能够可控、靶向并长期稳定表达，从而起到保护和修复受损关节软骨的作用[3]。本文对目前OA基因治疗的相关研究做一综述，阐述OA基因治疗的研究进展及未来研究方向。

    1 OA基因治疗策略

    关节软骨主要由软骨细胞及细胞外基质构成，缺乏血管、神经及淋巴管[4]。软骨细胞是一种高度分化细胞，主要功能为合成和分泌软骨基质蛋白，维持软骨基质新陈代谢。细胞外基质主要为Ⅱ型胶原、蛋白多糖和水[5]。OA发病早期表现为关节软骨细胞肥大样改变，细胞发生凋亡及坏死，肥大软骨细胞分泌软骨基质降解酶类，继而导致软骨细胞外基质降解、蛋白多糖丢失，关节软骨退变、破坏[6]。这个过程中还伴有滑膜炎症，导致IL-1、TNF-α等炎症因子释放，最终加剧关节软骨退变、破坏[7]。总之，由于关节软骨的基质合成和降解失衡，最终导致OA发生[8]。

    针对上述OA发病机制，基因治疗目前主要包括减轻关节炎症、抑制软骨基质降解及促进软骨基质合成[9]。

    1.1 减轻关节炎症和抑制软骨基质降解

    白细胞介素-1β(IL-1β)是OA最为重要的炎症因子，可以导致关节软骨合成和降解代谢失衡，最终出现关节软骨破坏[10]。有研究显示，在OA发病过程中，关节滑液中IL-1β的含量增高，OA软骨细胞表达更多的IL-1受体[11]。白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)是一种生理性的IL-1信号通路路抑制剂，可以与IL-1竞争性结合IL-1受体，但并不激活该信号通路，从而起到抑制IL-1的作用，因此可以延缓OA关节软骨的破坏[12]。Frisbie等[13]用腺病毒载体携带马IL-1RA基因，通过关节腔注射用于治疗实验性马OA ......