缺氧诱导因子-1α与低氧性疾病

    李辽军综述，崔森*审校

    (青海大学研究生院)

    缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor，HIF-1α)在缺血缺氧性脑损伤、缺氧性肺部疾病、缺血缺氧性心肌疾病、肿瘤和炎症中的作用日益受到学界关注，并由此生发出许多新的观点和认识，部分观点和认识还存在差异。本文就此做一简要综述。

    1HIF-1α与缺血缺氧性脑损伤

    HIF-1α在缺血缺氧性脑损伤中的作用，学者们有不同的观点。大部分学者认为，HIF-1α能够发挥抗凋亡、脑神经保护及促进大脑血管生成等作用。Ogunshola[1]等报道HIF-1α能够通过增强抗凋亡作用而促进神经元在受到氧化应激及局部脑缺血后的存活；Wang[2]等研究发现，适度的运动预处理通过上调HIF-1α的表达可以减轻缺血再灌注所致的局灶性脑梗塞面积；在一项关于神经母细胞瘤凋亡的研究中发现，HIF-1α和Survivin在缺氧缺血小鼠模型中表达水平明显上升，继而发挥抗凋亡的作用[3]。至于HIF-1α发挥上述抗凋亡、保护脑细胞的机制，Zhu[4]等报道，在短暂脑缺血缺氧后，HIF-1α通过上调VEGF和下调caspase-9发挥了脑神经保护作用，其中PI3K、p38 MAPK及MEK途径参与了HIF-1α和VEGF的调控作用。在调控脑血管生成方面，Reisehl[5]等研究表明，脯氨酸羟化酶抑制剂通过减少HIF-1α的降解来稳定HIF-1α的浓度、控制VEGF及EPO的表达，从而明显减少缺血卒中后脑水肿、血管渗漏。

    然而另一些研究者持相反观点，认为HIF-1α可导致神经细胞的凋亡、坏死，并且参与脑缺血缺氧后的炎症反应。Min[6]等研究报道，HIF-1α抑制剂Vitexin对急性和慢性新生儿脑损伤具有神经保护作用。Cheng[7]等研究表明，在缺血性卒中大鼠模型中，使用HIF-1α抑制剂能够保护培养液中的皮质细胞对抗缺血性应激、减少神经元细胞坏死，认为HIF-1α可能促进神经元的坏死。关于HIF-1α促进细胞坏死可能的机制，Singh[8]等报道HIF-1α在脑缺血再灌注后通过诱导前凋亡蛋白及Nix、BNip3、IL-20等细胞因子，导致线粒体功能障碍，从而导致细胞坏死。

    出现上述不同观点的原因，可能与研究设计方法、实验方法、缺血低氧条件及时间节点差异有关，目前大部分研究倾向于支持前者观点。为进一步明确HIF-1α在缺血缺氧性脑损伤中的机制，需建立脑损伤的标准模型，同时需考虑机体内外环境、地域、不同种族等因素。

    2HIF-1α与缺氧性肺部疾病 ......