焦倩,姜宏

    (青岛大学医学部,山东 青岛 266071)

    帕金森病(PD)是常见的中枢神经系统疾病，作为神经退行性疾病的一种，其发病率仅次于阿尔茨海默病。我国65岁以上患病人群有近200万人，随着PD发病呈现年轻化趋势，到2030年我国PD患病人数预计将达494万，约占全球半数，成为全球PD病人数量最多的国家。由于PD病人中脑黑质多巴胺(DA)能神经元的选择性丢失，导致纹状体神经末梢释放的DA耗竭，引起了静止性震颤、肌僵直和运动迟缓等为主要表现的临床运动症状，并伴有嗅觉减退、胃肠功能障碍、心血管功能障碍、睡眠障碍和神经认知障碍等非运动症状[1]。目前，PD的确切病因和发病机制仍不清楚，本文将从PD发病机制研究现状及其对该病早期诊断进展和治疗策略开发等方面的作用，论述如何加强我国PD病因和发病机制的研究工作。

    1 PD的病因和发病机制研究现状

    目前已知PD的病因和发病机制包括基因遗传、环境毒素暴露和脑铁代谢异常等导致的胞内蛋白异常聚集和降解系统紊乱、线粒体功能障碍等，阐明PD发病机制将对该疾病的诊断和治疗具有重要的科学意义。

    1.1 遗传因素

    目前已发现和PD发病相关的基因有30多个，研究较多的包括alpha-突触核蛋白(α-syn)(SNCA或Park1/4)、Parkin(Park2)、富含亮氨酸重复序列激酶1(LRRK2或Park8)、三磷酸腺苷酶13A2(ATP13A2或Park9)、DJ-1(Park7)、PTEN诱导激酶1(PINK-1或Park6)、微管相关蛋白tau(MAPT)等[2-5]。在大多数家族性PD病人中，遗传因素在其发病因素中占有重要地位和作用。研究结果显示，α-syn蛋白序列上Ala53Thr和Ala39Pro突变可以直接导致α-syn异常聚集[6]，引起DA能神经元发生损伤，据此研究者利用该突变制备PD转基因小鼠模型，为PD发病机制和治疗的研究提供整体动物模型。LRRK2蛋白中G2019S突变也可加剧α-syn的聚集[7]。Parkin和PINK-1的突变，则影响线粒体和自噬的功能，导致损伤线粒体和异常折叠的蛋白不能及时清除，加剧神经元损伤[8]。除了单基因突变可增加PD的发病风险，这些相关基因的多态性及蛋白的过表达和异常的蛋白翻译后修饰均增加了散发性PD的易感性。越来越多的证据表明，黑质DA能神经元的退行性病变是多种基因共同作用的结果，由于基因的改变，使其对PD的易感性增加，加上环境和年龄等诱导因素 ......