鹿涛,高志棣

    (1 山东中医药大学中医学院,山东 济南 250000； 2 青岛市第六人民医院)

    近年来癌症在全球的发生率以及死亡率逐年增高，现已成为我国人口主要死亡因素之一，占全国人口死亡原因的24.13%，仅次于循环系统疾病[1-2]。骨是仅次于肺和肝脏的第三远处转移好发部位[3]。骨转移后可发生很多骨相关事件，病人急需有效的治疗以减少骨相关事件的发生，提高生存质量，延长生存期[4]。目前针对骨转移瘤信号通路的研究日渐成熟，以此为基础骨转移瘤的治疗手段亦发展迅速[5]。本文就骨转移瘤的发病机制、涉及的信号通路及治疗方法作一综述。

    1 骨转移瘤发病机制与信号通路

    恶性肿瘤通常会特异性地从原发灶转移到其他脏器，当前对肿瘤骨转移发生机制最广泛的认识是骨转移与转移器官的血液类型和肿瘤细胞的归巢能力有关。肿瘤细胞归巢到器官的过程受肿瘤细胞表面相关受体、靶器官的黏附分子和化学诱导因子的影响，原发性肿瘤中癌症相关成纤维细胞(CAF)可以形成骨转移病灶[6]。骨重塑是在成骨细胞和破骨细胞相对平衡的协同作用下完成的，而骨转移会破坏正常人体内固有的骨吸收以及骨形成之间的平衡状态，使骨呈现溶骨性或成骨性改变，形成骨转移瘤[7-8]。

    1.1 骨转移瘤发病机制

    骨转移瘤是通过肿瘤细胞在骨表面的定殖、休眠、再激活和增殖等4个步骤，使肿瘤细胞在骨中大量增殖[9]。

    1.1.1转移性肿瘤细胞的定殖 研究发现，循环中的肿瘤细胞表面的黏附蛋白可以与骨微环境中的分子受体结合引发其在骨中的定殖，而骨中骨松质部分特殊的生理结构有利于肿瘤细胞在骨中的定殖[9]。目前发现的肿瘤细胞定殖到骨组织的相关细胞因子有溶骨性的转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素11(IL-11)、结缔组织生长因子(CTGF)，以及成骨性的CXC趋化因子配体16(CXCL16)，后者可以促使骨髓间充质细胞分化为肿瘤成纤维细胞，进而促进肿瘤细胞在骨髓的定殖[10]。

    1.1.2转移性肿瘤细胞的休眠 转移性肿瘤细胞在骨微环境中是否进入休眠取决于转移性肿瘤细胞黏附的骨细胞种类，黏附在相对静止的骨细胞表面时将进入休眠。而在骨微环境中，75%的骨细胞处于相对静止状态，所以转移性肿瘤细胞黏附相对静止状态的骨细胞进入休眠的概率大。研究表明，与癌细胞休眠有关的细胞因子有白细胞介素6(IL-6)、骨形态发生蛋白(BMP)、Wnt蛋白、Dkk1蛋白、分泌型卷曲蛋白1(SFRP1)、饰胶蛋白聚糖、膜联蛋白Ⅱ受体、生长停滞特异性蛋白 6(GAS6)等[11] ......