岳怡明,皇昊,陈中原,卢玲,刘云章

    (中国海洋大学医药学院,山东 青岛 266003)

    众所周知，氧气是许多生化代谢途径的电子受体，细胞需要持续的氧气供应作为代谢反应的底物。当氧浓度降低时，机体通过激活低氧信号通路来调控一系列生理病理活动。而低氧信号通路中低氧诱导因子(HIF)的发现，则开创了一个全新的研究领域，具有重要的理论价值和巨大的应用潜力。HIF通过调节数百个基因的转录来维持每个细胞中氧的供需平衡，尤其是在肿瘤细胞中，HIF影响肿瘤细胞的代谢、增殖、转移、侵入和凋亡。在研究过程中，如果直接将HIF-1作为靶点进行药物的研发设计，可能会造成药物的副作用，若以相互作用蛋白为研究靶点，对疾病的治疗可能会更加有效。本文对近年来发现的与HIF-1α相互作用的分子及其作用机制进行了总结。

    1 HIF-1的分子结构

    HIF-1由HIF-1α和HIF-1β这两个亚基组成，每一个亚基都包含基本的helix-loop-helix(bHLH)和Per-ARNT-Sim(PAS)结构域，它们共同介导两个亚基二聚化及其与DNA的结合[1-2]。其中的HIF-1α是可以响应氧气调控的亚基，共编码826个氨基酸，其编码基因定位于人染色体14q21-q24。HIF-1α蛋白N端含有bHLH结构域、PAS-A和PAS-B结构域；HIF-1α蛋白C端含有氧依赖的降解结构域(ODD)以及NAD(N-terminal activation domain)和CAD(C-terminal activation domain)两个转录激活结构域；大概576～785位的氨基酸为抑制结构域(ID)，此结构域可以降低HIF-1α蛋白转录激活结构域的活性，特别是在常氧条件下更加明显。HIF-1β是芳基碳氢化合物核转运蛋白(ARNT)，其编码基因定位于人染色体1q21-24，HIF-1β可以和不同的bHLH-PAS蛋白质二聚化，但不能响应氧气的变化[3]。

    2 HIF-1的功能

    在正常氧浓度环境中，HIF-1α的半衰期很短，在生物细胞中不停地合成与降解。在低氧条件下，HIF-1α的ODD中有两个特殊的脯氨酸残基(Pro402和Pro564)能够被脯氨酰羟化酶(PHD)识别并羟基化，与肿瘤抑制蛋白(pVHL)结合，pVHL复合体能招募elongin-C/elongin-B/cullin-2 E3泛素蛋白连接酶复合物，进而导致HIF-1α的26S蛋白酶体降解[4]。同样，HIF抑制因子(FIH)是一种2-氧戊二酸和亚铁离子依赖的双加氧酶 ......